TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur www.vih.org

n°8 - août-septembre 92


FACTEURS DE CROISSANCE

L'avenir des cytokines

Laurence Weiss
laboratoire d'immunopathologie, Hôpital Broussais (Paris)








De l'in vitro à l'in vivo, les cytokines sont à la recherche d'une place dans l'arsenal thérapeutique anti VIH.

Cytopénies et cytokines
L'utilisation des facteurs de croissance a de nouveau été rapportée par différents groupes, suggérant leur efficacité dans le traitement des neutropénies, fréquentes au cours du sida, souvent multifactorielles, liées au VIH, mais aussi favorisées par les traitements myélotoxiques (zidovudine, Ganciclovir...). B. Bienek et coll.1 ont traité 8 patients atteints de sida dans une étude ouverte avec du GM-CSF recombinant humain (r-Hu-GM-CSF) à la dose de 0-3 microg/kg/j, associé ou non à la zidovudine (0-600 mg/j). La durée de traitement était très variable (2 jours à 48 semaines). Ils n'ont pas observé d'effets secondaires majeurs. Le nombre des leucocytes et des polynucléaires a été multiplié au maximum par 10. Le chiffre des monocytes et des éosinophiles a en moyenne doublé, alors que celui des lymphocytes et des plaquettes est resté inchangé. Les marqueurs de substitution - notamment le chiffre des lymphocytes CD4+ et la beta2 microglobulinémie - n'ont pas été influencés par le traitement. In vitro, le GM-CSF augmente la réplication du VIH dans les monocytes en induisant l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF kappa B)2. Néanmoins, dans cette étude sur un faible nombre de patients, les auteurs n'ont pas retenu d'arguments pour une augmentation de la charge virale sous traitement. Une autre équipe allemande3 a traité 15 patients atteints de sida avec granulopénie < 800 par mm3 par le r-méthionyl G-CSF humain, administré par voie sous-cutanée à la dose de 2-4 microg/kg/j, jusqu'à obtention d'un chiffre de polynucléaires de 1500/mm3, puis à une dose minimale d'entretien. La neutropénie était rapportée chez 10 patients à un traitement par le Ganciclovir, seul ou associé à d'autres traitements neutropéniants. Dans les autres cas, il s'agissait de neutropénies survenant au cours de lymphomes ou liées à l'infection VIH. Le traitement a été administré en moyenne 67,2 jours, avec des extrêmes allant de 8 à 257 jours. 14 patients sur 15 ont vu leur chiffre de polynucléaires augmenter en 48 heures. Un seul patient n'a pas répondu. La dose d'entretien nécessaire était très variable (0,5-4 microg/kg un jour sur deux). Un troisième groupe confirme l'efficacité du G-CSF dans le traitement des neutropénies chez des patients à un stade évolué de l'infection VIH4. Six patients seulement ont été traités. Cette étude suggère qu'une dose d'entretien inférieure (150 microg un jour sur deux), administrée dès la 3e semaine de traitement, est suffisante. Ceci a bien entendu un intérêt considérable, compte-tenu du coût de telles thérapeutiques.
L'aggravation de la neutropénie est un facteur limitant de l'utilisation de drogues actives dans le traitement des infections opportunistes associées au sida. Les facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) peuvent dans certains cas éviter l'impasse thérapeutique. Le G-CSF pourrait être préféré au GM-CSF car ce dernier augmente in vitro la réplication virale. Des incertitudes persistent dans le traitement in vivo par les facteurs de croissance. Les cellules endothéliales répondent-elles in vivo aux facteurs de croissance ? Il n'a toutefois jamais été rapporté de phénomène de néovascularisation sous traitement.

L'érythropoïétine (EPO) stimule fortement l'hématopoïese. L'EPO recombinante humaine (r-Hu-EPO) est déjà utilisée dans le traitement de l'anémie des insuffisants rénaux chroniques. H.W. Busch et coll.5 ont traité 32 patients atteints de sida et présentant une anémie aplastique sous zidovudine. La r-Hu EPO était administrée à la dose de 5000 U par voie sous-cutanée 3 à 5 fois par semaine. La zidovudine a été poursuivie à la même dose. Avant traitement, les chiffres moyens de l'hémoglobine et de l'hématocrite étaient respectivement de 8,9 g/dl et de 27,8%. L'hémoglobine a augmenté sous traitement jusqu'à une moyenne de 13,8 g/dl chez 27 patients, soit 84%. Chez ces patients, l'hématocrite était en moyenne à 41,2%. Aucun effet secondaire majeur n'a été observé. Cinq patients n'ont pas répondu au traitement. L'un d'entre eux n'avait aucun précurseur érythroïde médullaire.
G. Fiorelli et coll.6 ont étudié in vitro l'effet de l'IL-3 et du SCF (Stem Cell Factor) sur la croissance des précurseurs érythroïdes. Ils montrent que la zidovudine inhibe de façon dose-dépendante (0,1-0,5 microg/ml) les pourcentages des colonies BFU-E ("Burst forming Unit-Erythoïd") de sujets normaux. L'IL-3 augmente les BFU-E en augmentant le nombre de colonies et le nombre de cellules par colonie. L'IL-3 et le SCF lèvent l'inhibition de la zidovudine sur la formation des colonies BFU-E. Ces travaux in vitro suggèrent que l'IL-3 pourrait être utilisée, seule ou en association, dans le traitement de l'anémie associé à la zidovudine.

Deux équipes ont rapporté leur expérience de l'Interféron-a (IFN-a) dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique associé à l'infection VIH7. D. Northfelt et coll. ont utilisé l'IFN-a à faibles doses : 3 millions d'unités 3 fois par semaine pendant 16 semaines chez 13 patients. Le chiffre moyen des plaquettes avant traitement était de 15000 (3000-40000). Le chiffre de lymphocytes CD4+ était de 340/mm3 en moyenne (110-658). Les effets indésirables observés ont été essentiellement des syndromes grippaux, classiques lors du traitement par l'Interféron-a. Un patient (8%) a eu une réponse complète définie par la remontée du chiffre des plaquettes au-delà de 150000 pendant au moins 1 mois. Une réponse partielle (plaquettes > 30000 pendant une durée supérieure à 1 mois) a été obtenue chez 8 patients (61%). Un patient a remonté son chiffre de plaquettes au dessus de 30000 pendant moins d'un mois. Trois patients n'ont pas répondu. Aucune donnée n'a été rapportée quant à une sélection possible des sujets répondeurs. Les auteurs concluent que l'IFN-a pourrait être une alternative thérapeutique en cas d'échec de la zidovudine et des corticoïdes. C. Dhiver et coll. ont traité par l'IFN-a 8 patients, parmi lesquels 5 étaient toxicomanes et un seul présentait, outre la thrombopénie, une infection secondaire le classant dans le groupe IV C2 de la classification du CDC. La dose était identique : 3 millions d'unités 3 fois par semaine. Le chiffre moyen des plaquettes sous traitement était de 59625 +/- 25634 (extrêmes : 38000-106000). Un patient a présenté une légère neutropénie sous traitement.
C'est vraisemblablement par son activité anti-virale que l'INF-a pourrait avoir une efficacité dans le traitement du purpura thrombopénique idiopatique associé à l'infection VIH. Toutefois, cette efficacité semble relativement limitée.

Cytokines in vivo
L'IFN-a acide labile est présent dans le sérum des patients infectés par le VIH8. F. Buimovici et coll.9 ont étudié l'effet de la zidovudine sur le taux d'IFN-a endogène. Les taux pré-thérapeutiques d'IFN et d'antigénémie p24 chez les 6 patients (ARC ou sida) étudiés étaient respectivement de 32-128 U/l et de 100-300 pg/ml. Ils montrent que les taux diminuent après 1 à 2 semaines de traitement, avec toutefois une remontée du taux d'IFN après 9 semaines de traitement par la zidovudine. La beta2 microglobulinémie représente un bon marqueur de l'IFN-a. Une corrélation positive est également notée entre le taux de l'IFN-a et les taux d'IgA sériques. Ces résultats suggèrent que les cellules infectées par le VIH pourraient induire la production d'IFN. Capobianchi et coll.10 ont par ailleurs montré que la glycoprotéine d'enveloppe gp120 était un puissant inducteur d'IFN-a et d'IFN-gamma. L'induction est médiée par le récepteur CD4. L'activité antivirale acide-labile est inhibée par des anticorps anti-IFN-a. L'AZT pourrait ,par son activité anti-virale, réduire la production de cette cytokine. La zidovudine peut en effet influencer la sécrétion de cytokines biologiquement actives, puisque des travaux antérieurs suggèrent qu'elle induit la synthèse d'un inhibiteur de l'IL-1.

Un antagoniste du PAF (Platelet activating factor) : le R 55778
Le PAF est sécrété, comme le TNF-a, lorsque le monocyte/macrophage est activé par le lipopolysaccharide (LPS). Le PAF, en association avec d'autres inducteurs (LPS), stimule la sécrétion de TNF-a. Le groupe de A. Fauci a étudié l'effet anti-viral d'un antagoniste du PAF11. L'addition de PAF ne stimule que modestement l'activité CAT sur une lignée MOLT 4 transfectée par HIV-CAT. Toutefois, le prétraitement par le R 55778 de cellules U1 (sous-clone de la lignée promonocytaire U 937 chroniquement infecté par VIH-1) inhibe l'expression de VIH induite par des cytokines (TNF-a, GM-CSF, IL-6). En augmentant le temps de préincubation avec le R 55778, une inhibition de la réplication du VIH induite par le PMA est observée. La sécrétion de TNF-a induite par le PMA dans des cellules U1 est inhibée par le prétraitement de ces cellules pendant 24 heures avec l'anti-PAF. Ce prétraitement ne modifie pas les messagers du TNF-a, suggérant que l'inhibition est post-transcriptionnelle. L'anti-PAF inhibe l'expression de VIH, mais le PAF est incapable d'induire l'expression de VIH, ni même de bloquer l'inhibition médiée par l'anti-PAF. Ceci suggère que l'effet de l'anti-PAF est indépendant du récepteur membranaire du PAF. L'antagonisme du PAF pourrait agir par plusieurs mécanismes, parmi lesquels une inhibition de la production de TNF-a et de l'induction de l'expression de VIH par le TNF-a.

La Pentoxifylline : inhibiteur du TNF-a
Le TNF-a est retrouvé à des taux élevés dans le sérum des patients atteints de sida12. In vitro, le TNF-a stimule la réplication du VIH dans les monocytes et les lymphocytes T, en induisant le facteur NF Kappa B2. La Pentoxifylline (TorentalR) bloque la production de TNF-a par des monocytes/macrophages stimulés par le LPS et chez des volontaires humains traités par l'endotoxine. De plus, la Pentoxifylline diminue l'activité biologique du TNF sécrété. RT Steibigel et coll.13 ont montré que la pentoxifylline ne modifie pas la réplication du VIH dans les lymphocytes, et inhibe de façon modeste la réplication virale dans les monocytes. Par contre, la pentoxifylline inhibe la réplication du VIH dans des monocytes stimulés par le TNF. Ils n'ont pas retrouvé d'effet synergique de cette molécule avec la zidovudine. L. Zhang et coll.14 ont par contre montré que la Pentoxifylline augmente l'activité antivirale de la ddI. Elle diminue de 50% la production d'antigène p24 dans un test de coculture en présence de ddI. Dans un test direct, l'inhibition des mRNA de la reverse transcriptase serait presque totale en présence de l'association ddI, pentoxifylline. Rien ne permet toutefois d'affirmer à l'heure actuelle que la Pentoxifylline est active in vivo chez les patients infectés par le VIH.



1 - PoB 3730
"Effect of subcutanously admininstered rhGM-CSF on hematologic, immunologic, virologic parameters in AIDS-patients" Bernhard Bieniek et coll.
2 - R. Gaynor,
"Cellular transcription factors involved in the regulation of HIV-1 gene expression",
AIDS, 1992, 6, 347-363
3 - PoB 3733
"Efficacy and optimum dose of r-Hu granulocyte stimulating factor (G-CSF) in the treatment of AIDS-associated granulocytopenia"
P. Gute et coll.
4 - PoB 3737
"Low dose G-CSF therapy in zidovudine induced neutropenia"
Guido Silvestri et coll.
5 - PoB 3731
"Efficacy of recombinant human erythropoïtin in HIV infected patients with zidovudine associated aplastic anemia"
H.W. Busch et coll.
6 - PoB 3732
"IL-3, and stem cell factor, significantly reduces the inhibitory effect of zidovudine on in vitro erythroid progenitors growth"
Gemino Fiorelli et coll.
7 - PoB 3742
"Continuous low-dose interferon-a therpy for HIV-related immune thrombocytopenic purpura (HIV-ITP)"
Carroll Child et coll.
PoB 3745
"Long term therapy of severe HIV related thrombocytopenia (TP) with alpha interferon"
Catherine Dhiver et coll.
8 - M.E. Eyster, J.J. Goedert, M.C. Poon et O.T. Preble,
"Acid-labile a Interferon : a possible preclinical marker for the acquired immunodeficiency syndrome in hemophiliac patients"
N. Engl. J. Med., 1983, 309, 583-586
9 - PoA 2322
"AZT reduces endogenous alpha interferon levels"
Elena Buimovici-Klein et coll.
10 - PoA 2334
"Interferon induction by HIV gp120"
Maria R. Capobianchi et coll.
11 - TuD 0550
"RP 55778, a platelet activating factor (PAF) antagonist, inhibits expression of HIV in chronically infected promonocytic cells"
Drew Weissman et coll.
12 - M.D. Lahdevirta, C.P.J. Maury et A.M. Temmp, H. Repo,
"Elevated levels of cachectin/tumor necrosis factor in patients with acquired immunodeficiency syndrome".
Am. J. Med., 1988, 85, 289-291
13 - PoA 2323
"Effect of pentoxifylline on HIV-1 replication in human lymphocytes and macrophages"
Roy T. Steigbigel et coll.
14 - PoA 2326
"Pentoxifylline (trental) enhances the antiretroviral activity of didanosine (ddI)"
Lin Zhang et coll.