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n°87 - octobre-novembre


L'importance de l'herpès comme cofacteur du VIH

Philippe Mayaud
département des maladies infectieuses et tropicales London School of Hygiene & Tropical Medicine (Londres)
Laurent Bélec
laboratoire de virologie, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris








Le rôle de cofacteur des infections sexuellement transmissibles (IST) bactériennes dans la transmission du VIH est désormais bien établi. En particulier, il a été démontré que les infections bactériennes causant des ulcérations génitales (chancre mou, syphilis, lymphogranulome vénérien, donovanose) multiplient le risque de transmission sexuelle du VIH par un facteur compris entre 2 et 10.

Ces données ont amené l'Organisation mondiale de la santé (OMS) à inciter les gouvernements de pays en développement (PED), en zone de forte endémie pour le VIH et les IST, à redoubler d'efforts pour contrôler les IST, notamment par la prise en charge efficace des infections bactériennes au moyen du traitement syndromique. Cette approche consiste à traiter l'ensemble des IST pouvant être en cause pour un syndrome donné. Par exemple, dans le cas des ulcérations génitales, il s'agit de fournir une chimiothérapie active sur Treponema pallidum (syphilis) et sur Haemophilus ducreyi (chancre mou), mais pas sur Herpes simplex hominis type 2 (HSV-2) car ce traitement antiviral est relativement peu efficace, peu disponible et onéreux dans les PED.

En dépit de la reconnaissance déjà ancienne que l'herpès génital pouvait être un facteur de risque pour la transmission du VIH dans les populations d'Afrique sub-saharienne, ce n'est que récemment que cette infection a reçu plus d'attention dans les PED, car son rôle dans la transmission du VIH pourrait être considérable. La conférence de Durban a apporté des arguments supplémentaires dans les domaines épidémiologiques, pathophysiologiques et dans la compréhension de l'interaction de l'infection à HSV-2 avec le VIH. De nouvelles perspectives d'intervention et de contrôle de l'herpès génital et du VIH ont aussi été suggérées.

Séro-épidémiologie et comportement sexuel
Les infections dues aux virus Herpes simplex hominis de type 1 et 2 comptent parmi les infections virales humaines les plus fréquentes. Aux Etats-Unis, les enquêtes de séroprévalence montrent que 22 à 33 % de la population adulte est infectée par le HSV-2, ce qui représente une progression de 33 % au cours des vingt dernières années. La moyenne dans les pays les plus développés se situe entre 5 et 30 %. En Afrique sub-saharienne, la séroprévalence pour le HSV-2 est élevée (40-70 %), surtout en Afrique de l'Est et en Afrique australe. Des taux de prévalence plus faibles ont été relevés dans une population rurale d'Afrique de l'Ouest en Gambie1. Dans cette étude, les taux de prévalence retrouvés dans un échantillon représentatif de 1 700 jeunes gens, âgés de 15 à 34 ans, étaient de 4,7 % chez les hommes et de 27,2 % chez les femmes. Une étude multicentrique2, visant à évaluer les facteurs pouvant expliquer l'hétérogénéité de l'épidémie du VIH en Afrique, a été conduite dans quatre villes d'Afrique caractérisées par des prévalences VIH élevées (21 à 35 % selon le sexe, à Kisumu au Kenya, et à Ndola en Zambie) ou basses (3 à 8 % à Cotonou au Bénin, et à Yaoundé au Cameroun). Cette étude a montré que la séroprévalence de l'herpès de type 2 était souvent élevée, variable selon les villes étudiées, mais en corrélation avec la prévalence du VIH : de 30 à 68 % chez les femmes, de 12 % à 36 % chez les hommes. Cette étude a aussi confirmé la prévalence très élevée de l'HSV-2 chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans, de 10 à 40 % selon les villes. Peu de données sont encore parvenues d'Asie, mais une étude menée au Bangladesh parmi des femmes vivant près d'une gare routière, soumises à un risque élevé, a indiqué une prévalence de 32%3, alors que le taux cumulé des IST bactériennes était de 11 %.

La séropositivité pour l'infection par le HSV-2 est associée de façon indépendante à un comportement sexuel à risque dans les études africaines, comme dans les études conduites dans les pays industrialisés du Nord. Il a été suggéré que la sérologie spécifique à HSV-2 pourrait servir de marqueur assez robuste du comportement sexuel chez les jeunes1. D'ailleurs, l'impact d'une intervention visant à modifier les comportements sexuels des jeunes homosexuels d'Amsterdam a été mesuré par le biais de la sérologie herpétique (HSV-1 et HSV-2) : une chute de la séroprévalence de HSV-2 de 51,3 % à 19,0 % entre 1984-1985 et 1995-1997 a été accompagnée d'une diminution des comportements à risque dans cette population4.

Ulcérations génitales
L'infection par le HSV-2 est probablement la cause la plus fréquente des ulcérations génitales dans le monde. Son importance relative apparaît variable selon les zones géographiques. Dans les pays où les IST sont correctement contrôlées et où les étiologies bactériennes des ulcérations génitales demeurent rares, l'infection par le HSV-2 est la cause majoritaire d'ulcération génitale. Dans les pays où la syphilis et le chancre mou sont endémiques, la responsabilité de l'infection à HSV-2 dans les ulcérations génitales a longtemps été considérée comme peu importante, alors que les moyens de diagnostic manquaient.

Des données récentes en Asie et en Afrique indiquent au contraire que l'infection par le HSV-2 constitue une étiologie de plus en plus fréquente des ulcérations génitales, suivie de près par les IST ulcérantes d'étiologie bactérienne. De nombreuses présentations à la conférence de Durban ont rapporté que la composition étiologique des ulcérations génitales a changé durant la dernière décade en Afrique de l'Est et en Afrique australe, régions à forte progression de la prévalence du VIH. L'apport des techniques PCR (multiplex PCR permettant de rechercher à la fois Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum et HSV-2) a permis de conduire des études plus précises et poussées et de mieux cerner ce phénomène.

A Durban, dans une clinique de référence pour les IST, l'étude entre 1995 et 1998 de 400 ulcérations consécutives5 a démontré un recul des étiologies bactériennes, notamment une nette chute du nombre de cas d'Hæmophilus ducreyi, passés de 35 % des étiologies des ulcérations génitales en 1995 à 6 % en 1998, tandis que les cas de syphilis (30 %), de donovanose (4 %) et de lymphogranulome vénérien (3 %) restaient stables. Dans le même temps, la proportion des ulcères attribués à HSV-2 est passée de 11 % en 1995 à 41 % en 1998. En l'espace de dix ans, la prévalence du VIH dans cette population est elle-même passée de 5 % à 65 %. Ces observations sont corroborées par les relevés épidémiologiques du ministère de la santé de la région du KwaZulu Natal6 qui ont rapporté une incidence annuelle accrue de toutes les IST (variant de 58 000 à un pic de près de plus de 72 000 par an en 1994), avec notamment une progression majeure des cas d'ulcérations génitales, dont la proportion, sur une période de dix ans, est passée de 16,8 % en 1988 à 47 % en 1997. Bien que ces données n'incluent pas toujours de diagnostic étiologique précis, il est relevé que la plupart de ces ulcères semblent être des ulcères récidivants, de type herpétique. La place grandissante prise par les infections herpétiques a aussi été rapportée à Carletonville, ville minière du Free State en Afrique du Sud, où près d'un tiers des 13 500 syndromes IST recensés sur quatre mois en 1999 étaient des maladies ulcérantes dont la plupart semblaient s'apparenter sur le plan clinique à un herpès génital7. Enfin, à Kampala en Ouganda, une étude basée sur l'utilisation de la PCR a démontré que l'infection à HSV-2 était présente chez 8 % des patients fréquentant la clinique de référence des IST, tous syndromes confondus8. Tous ces auteurs s'accordent pour signaler ce virage inquiétant dans l'épidémie des IST qui semble lié à la progression de l'épidémie VIH, et pour laquelle peu d'interventions sont mises en place.

Portage génital asymptomatique du HSV-2
Les personnes séropositives pour le HSV-2 présentent fréquemment un portage génital en ADN herpétique, souvent asymptomatique, même en l'absence d'antécédent d'herpès génital symptomatique. L'utilisation de techniques PCR plus sensibles que la culture a permis de démontrer que le HSV pouvait être détecté chez des femmes séropositives au HSV-2 bien que n'ayant pas d'antécédents d'herpès génital, dans 1 à 4 % des cas des jours sur de longues périodes. Cette excrétion génitale asymptomatique est considérée comme le moment de l'histoire naturelle de la maladie herpétique au cours duquel a lieu la plupart des cas de transmission du virus par voie sexuelle ou néonatale.

L'histoire naturelle de l'infection par le HSV dans les PED est encore peu connue et aucune étude à ce sujet n'a été présentée à la conférence de Durban. Deux études récentes rapportent cependant une fréquence très élevée de portage asymptomatique du HSV-2 chez des femmes africaines. A Mombasa au Kenya, 90 % des 324 prostituées séropositives pour le VIH-1 incluses étaient aussi séropositives pour le HSV-2, et 17 % d'entre elles excrétaient de façon asymptomatique de l'ADN du HSV-2, détecté par PCR qualitative9. Une prévalence élevée de portage génital asymptomatique a été rapportée chez 300 femmes, séronégatives ou séropositives pour le VIH, consultant dans la principale clinique des IST de Bangui, en République centrafricaine10. La fréquence du portage génital en HSV-2 (43 % vs 22 %, p = 0,003), pour la plupart asymptomatique, et les quantités d'ADN-HSV-2 sécrétées (densité optique médiane 1,85 vs 1,16, p = 0,01) étaient significativement plus élevées chez les femmes séropositives au VIH. En outre, parmi les 23 femmes qui sécrétaient de l'herpès au niveau de leur tractus génital, il a été trouvé une corrélation positive significative entre les charges virales génitales d'ARN-VIH et les taux d'ADN-HSV-2 sécrétés, suggérant un effet de synergie entre ces deux infections.

Ces observations sont d'une importance considérable et peuvent permettre de réévaluer le rôle méconnu du HSV-2 dans la transmission du VIH en Afrique sub-saharienne.

Interactions entre HSV et VIH
Les interactions entre les infections à HSV et à VIH ne sont pas totalement élucidées. De nombreux arguments suggèrent que le HSV pourrait agir comme un cofacteur de l'infection à VIH, en augmentant d'une part " l'infectiosité " génitale (charge virale génitale) de l'individu coinfecté par le HSV-2 et le VIH, et/ou en augmentant la réceptivité du partenaire séronégatif exposé, et en pouvant, transactiver in vivo la réplication génitale du VIH, d'autre part. A l'inverse, l'immunodéficience induite par le VIH pourrait modifier la virulence du HSV et, par conséquent, aggraver la sévérité et la durée des présentations cliniques, en majorant le risque de récurrences et en diminuant la réponse au traitement. La progression de l'épidémie de VIH dans les PED pourrait être la conséquence d'une épidémie de HSV, ou avoir eu des conséquences sur l'épidémie de HSV, si bien que ces deux infections pourraient entretenir un cercle vicieux de renforcement mutuel. Nos connaissances fragmentaires dans ce domaine sont rassemblées ci-dessous.

Plausibilité biologique
D'une façon générale, la plausibilité biologique d'une relation causale entre une ulcération génitale et l'augmentation de la transmission du VIH est supportée d'une part par la présence d'une brèche muqueuse, véritable solution de continuité avec possibilité de passage direct du virus chez le partenaire exposé, et d'autre part par l'augmentation du portage génital du VIH chez les individus séropositifs pour ce virus ayant une ulcération génitale. Ces éléments sont retrouvés dans le cadre d'infection à HSV. En effet, l'infection à HSV occasionne de nombreuses brèches de la muqueuse génitale et de nombreuses études ont déjà démontré que chez les partenaires infectés par le VIH, de l'ADN proviral du VIH peut être détecté dans l'exsudat d'ulcérations génitales chez des prostituées du Kenya11. Une étude présentée à la conférence a rapporté des données similaires dans une population de 132 prostituées séropositives au VIH-1 d'Abidjan12. La fréquence de détection d'ARN-VIH dans les sécrétions génitales des prostituées avec une ulcération génitale était presque deux fois plus élevée comparée aux femmes sans ulcérations (46,5 % vs 26 %, p = 0,04), analyse stratifiée sur les taux de CD4. En outre, la charge virale moyenne était plus élevée chez les femmes dont l'étiologie des ulcérations était soit l'herpès soit l'Haemophilus ducreyi (HD) comparée aux femmes sans étiologie précise de leurs ulcérations (3,2 log copies/ml pour HSV, 3,3 log copies/ml pour HD, 4,6 log copies/ml pour double infection HSV+HD, comparé à 2,5 log copies/ml pour les femmes avec des ulcères à étiologie indéterminée, p = 0,04).

Par ailleurs, l'infection à VIH majore la fréquence et l'expression clinique des récurrences herpétiques génitales. Ainsi, l'herpès cutanéo-muqueux extensif ou chronique touche 15 à 30 % des patients infectés par le VIH. Aux stades avancés de la maladie à VIH, les ulcérations peuvent être multiples, confluentes, parfois nécrotiques. Les lymphocytes T cytotoxiques anti-herpès, capables de détruire une cellule infectée, jouent normalement un rôle prépondérant dans l'installation de la phase de latence et dans le contrôle des réactivations herpétiques. Les personnes infectées par le VIH ont une perte du contrôle de la réplication virale par les lymphocytes T cytotoxiques. Les conséquences de l'infection par le VIH et de l'immunodépression sur le portage génital asymptomatique du HSV sont cependant encore peu documentées.

In vitro, des interactions bidirectionnelles et synergiques ont été décrites entre l'herpès simplex de type 1 et le VIH. De nombreuses protéines d'expression herpétique, produits des gènes précoces, sont capables in vitro de transactiver la réplication du VIH en interagissant avec la région régulatrice Long Terminal Repeat. Il n'y a cependant pas eu de travaux démontrant les mêmes mécanismes pour l'HSV-2.

L'ensemble de ces observations permet de poser l'hypothèse d'un cercle vicieux de boucles de renforcement positives entraînant au niveau génital les interactions bidirectionelles entre le HSV et le VIH.

Arguments épidémiologiques
Les données épidémiologiques montrant une association entre la séropositivité pour le VIH et l'herpès génital en Afrique sont peu nombreuses et limitées à quelques études transversales. L'étude multicentrique africaine déjà citée2 a montré que l'infection à HSV-2 était fortement associée à la séropositivité pour le VIH dans les quatre sites et pour les deux sexes (odds ratios variant de 4,2 à 7,3). Cette association épidémiologique entre HSV et VIH est aussi rapportée dans une étude aux Caraïbes13. Les limites bien connues pour l'interprétation de ce genre d'études sont la possibilité de biais confondants, notamment en ce qui concerne les facteurs d'exposition communs (par exemple comportement sexuel à risque) et la séquence temporelle des infections (l'infection à HSV précède-t-elle bien l'infection à VIH ?). D'où l'importance d'études longitudinales (de cohorte), mesurant l'incidence des infections, et essayant de " contrôler " les facteurs confondants soit par le design (essai randomisé), soit par l'analyse (ajustement), ce qui implique un recueil si possible détaillé et "objectif" de ces facteurs.

Un certain nombre d'études de cohortes aux Etats-Unis et en Thaïlande14 ont démontré que la séroconversion du HSV-2, avec ou sans présence de signes cliniques, était un facteur de risque pour la séroconversion du VIH, après ajustement sur les variables confondantes. Une seule étude d'incidence a été menée en Afrique, au Zimbabwe15 : la prévalence de l'infection à HSV-2 chez 2 397 adultes d'Harare était de 39,8 % et l'incidence de la séroconversion pour le HSV-2 était de 6,2 personnes-années, sans être clairement associée au risque de séroconversion pour le VIH. Ces mêmes chercheurs ont présenté des données supplémentaires sur les couples séroconcordants pour le VIH inclus dans leur cohorte (deux tiers des couples étaient séroconcordants). Le facteur le plus prédictif de séroconcordance pour le VIH était le statut sérologique HSV du partenaire masculin16.

Etudes d'intervention
Le troisième type d'arguments pour étayer l'hypothèse de causalité d'une association, est la démonstration, par des essais randomisés, que la suppression de l'exposition (traiter les IST), permet de réduire l'acquisition de la maladie (séroconversion au VIH). L'unité d'intervention peut être soit à l'échelon individuel (par exemple des malades), soit à l'échelon de populations entières (par exemple, essais communautaires de type Mwanza en Tanzanie, ou Rakai en Ouganda). Jusqu'à présent, aucune étude interventionnelle randomisée n'a été réalisée pour documenter l'impact d'intervention spécifique visant l'herpès sur la transmission du VIH.

Interaction des épidémies de VIH et de HSV-2
Le " déplacement " déjà noté dans l'étiologie des maladies ulcérantes n'est pas anodin et pourrait s'expliquer d'une part, par la progression de l'épidémie du HSV-2 qui prendrait de l'ampleur pour des raisons encore inconnues d'ordre soit comportemental, soit à cause de la fréquence du portage asymptomatique de l'infection (et donc de sa transmissibilité), soit pour des raisons de dynamique de transmission non encore élucidées, et d'autre part, par l'extension de l'épidémie du VIH elle-même qui, dans sa forme " mature " où un grand nombre de sujets seraient immuno-déprimés, entraînerait une recrudescence des récurrences d'herpès génital, et donc du nombre de cas observés dans les cliniques IST.

Deux équipes ont apporté des informations nouvelles pour étayer ces diverses hypothèses. Dans une étude in vitro d'affinité des agents IST des maladies ulcérantes pour leurs cellules cibles, les kératinocytes17, il a été démontré que l'attachement d'Haemophilus ducreyi (HD) aux kératinocytes était fort en cas d'infection isolée ou précédent une infection à HSV, alors que cet attachement était fortement réduit en cas d'infection préalable par HSV ou de coinfection HSV-HD. Selon les auteurs, ces données permettraient d'expliquer en partie la diminution de l'incidence du chancre mou en corollaire d'une forte poussée de l'HSV à Durban. Certains chercheurs18 ont modélisé la dynamique de transmission du VIH et des IST ulcérantes en Afrique de l'Est en fonction de deux scénarios (scénario 1, dans lequel toutes les IST ulcérantes augmentent la transmission du VIH de manière équivalente, scénario 2 dans lequel le VIH module fortement l'histoire naturelle de l'infection en termes de fréquence, récurrence et durée des lésions cliniques). Suivant le scénario 1, le modèle débouche sur une diminution du rôle des IST dans le temps, mais leur répartition étiologique et leurs rôles respectifs restent inchangés. Dans le scénario 2, la proportion d'ulcères attribuée à HSV augmente avec la maturation de l'épidémie VIH, ainsi que le rôle relatif de HSV dans la transmission du VIH. Ces observations sont assez proches de la situation expérimentale de l'étude de Rakai en Ouganda19. Les auteurs en concluent que la prévention et la prise en charge de l'herpès devraient prendre une place croissante dans les épidémies de VIH qui deviennent " matures ".

Implications pour le contrôle et la recherche
L'existence d'interactions bidirectionnelles entre IST et infection par le VIH a inspiré plusieurs stratégies d'interventions en matière de santé publique dans les PED. Le succès obtenu par la stratégie de traitement des IST bactériennes au moyen de l'approche syndromique dans la région de Mwanza en Tanzanie, a démontré l'importance de la synergie entre les IST bactériennes et l'infection à VIH (réduction de 40 % de l'incidence du VIH sur deux ans)20. Cependant, la chimiothérapie contre les IST bactériennes, administrée de façon systématique à l'ensemble de la population adulte du district de Rakai en Ouganda, n'a pas été suivie par une diminution significative de l'incidence de l'infection à VIH19. L'existence de certains cofacteurs de transmission insensibles au traitement antimicrobien, comme l'herpès génital, pourrait expliquer cette observation a priori paradoxale, comme l'a rappelé un article paru dans l'édition spéciale du Lancet pour la conférence de Durban20 ainsi que Maria Wawer, lors d'un débat sur le rôle des interventions contre les IST pour la prevention du VIH21.

Les prévalences élevées des infections à VIH-1 et à HSV-2 en Afrique au sud du Sahara, la fréquence élevée du portage génital asymptomatique du HSV-2 et l'hypothèse d'interactions synergiques entre ces deux infections virales devraient inciter à concevoir des recherches focalisées sur l'herpès génital et le contrôle de la transmission sexuelle du VIH, dans les régions à forte endémie pour le HSV-2 et pour le VIH. De telles interventions pourraient inclure l'addition de traitements antiherpétiques dans les algorithmes de prise en charge de patients avec ulcérations génitales, comme le proposent de nombreux auteurs5,8 et la provision de traitement suppressif au long cours contre le HSV-2 chez les sujets doublement infectés par HSV-2 et VIH. Cela pourrait comprendre également le développement et l'évaluation de mesures de prévention tels le counselling et l'éducation. Cependant, un des espoirs les plus réalistes repose dans le développement d'un vaccin anti-HSV-2 efficace et sûr. De nouveaux candidats vaccins pour HSV-2 ont vu le jour pour des applications thérapeutiques ou prophylactiques en essai de phase III. Comme le suggèrent Tom Ellman et coll.22, une réduction du risque de transmission du VIH devrait être un des attendus majeurs d'un essai vaccinal contre le HSV-2 dans les PED.

Intensifier les efforts
L'importance grandissante de l'herpès dans les préoccupations de santé publique dans les PED est peut-être apparue lors de la cérémonie de clôture, où, malgré la faible représentation numérique du sujet (51 abstracts consacrés aux herpès sur 4 969, dont 14 seulement ont présenté des données sur HSV-2 et VIH), le rapporteur du track C a mis l'accent sur l'importance du contrôle des IST en ces mots : " Nous savons ce qui marche. Il convient dorénavant de reproduire les efforts à plus grande échelle, d'identifier les approches les plus adaptées à chaque contexte épidémiologique, politique et socio-culturel et de focaliser les efforts sur l'herpès génital ". Voilà, selon les mots d'Isabelle De Soyza, les termes du défi en ce qui concerne les IST d'ici à la prochaine conférence internationale sur le sida de Barcelone en 2002.



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