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n°16 - juin 93


cytomegalovirus

L'intérêt du ganciclovir dans le traitement des colites à CMV

Laurent Beaugerie
service de gastro-entérologie, Hôpital Rothschild (Paris)






Ganciclovir treatment of cytomegalovirus colitis in AIDS : a randomized, double-blind, placebo controlled multicenter study
Dieterich D.T., Kotler D.P., Busch D.F., Crumpacker C., Du Mond C., Dearmand B., Buhles W.
The Journal of Infectious Diseases, 1993, 167, 278-282

Pour la première fois, une étude contrôlée vient confirmer les résultats positifs du ganciclovir au cours de la colite à CMV. Sans pour autant régler la question du traitement d'entretien…

Dès sa disponibilité clinique fin 1984, le ganciclovir a été utilisé dans le traitement des colites à cytomegalovirus (CMV) 1. Neuf ans après est publié le premier essai contrôlé contre placebo et, probablement, le dernier, compte tenu de ses résultats positifs. Dieterich et coll. ont étudié 62 patients ayant des inclusions virales typiques du CMV en lecture histologique de routine de biopsies coliques, en l'absence d'autres pathogènes intestinaux dans les selles. Pendant 14 jours, 32 patients ont reçu 5 mg/kg/j de ganciclovir en perfusion 2 fois par jour, et 30 autres ont reçu le placebo. Au bout de 14 jours, tous les patients ont reçu le ganciclovir. Le critère principal d'évaluation était l'évolution entre J-zéro et J14 d'un score de gravité de la colite combinant lésions endoscopiques et histologiques. Ce score s'est notablement amélioré chez 63 % des malades du groupe ganciclovir, versus 37 % seulement dans le groupe placebo (p = 0,04). Parallèlement, des tendances évolutives qui n'atteignaient pas le seuil de significativité ont été notées pour le poids (stabilisation dans le groupe ganciclovir, aggravation de l'amaigrissement dans le groupe placebo) et la fièvre (tendance moyenne à la baisse dans le groupe ganciclovir, à la hausse dans le groupe placebo). La diarrhée, appréciée par échelles analogiques par les patients et les cliniciens, s'est totalement réduite au bout de 14 jours d'essai, autant dans les groupes placebo et ganciclovir.

Cette étude contre placebo en double insu confirme l'efficacité potentielle du ganciclovir sur les lésions anatomiques de colite à CMV, annoncée par les résultats positifs des essais ouverts. L'utilisation empirique large du ganciclovir dans les colites à CMV est ainsi légitimé a posteriori. Il y a peu à dire d'un point de vue méthodologique, sinon que la durée de l'essai de 14 jours, éthiquement à la limite supérieure du supportable, a été probablement insuffisante pour apprécier l'évolution de certains paramètres cliniques (poids) ou biologiques (albumine, cholestérol). Sur un recul plus important et dans le cadre d'une comparaison historique, Kotler avait parfaitement démontré que seule l'utilisation du ganciclovir pouvait «enrayer» puis inverser la dénutrition spontanée inexorable et fatale de la colite à CMV, qu'il avait pu observer alors qu'il ne disposait pas encore du médicament (1). Le prochain essai contrôle devrait maintenant opposer sur 3 semaines le foscavir, qui a donné des résultats très encourageants en utilisation ouverte (2), au ganciclovir.

Quelques résultats «annexes» de cette étude illustrent les enjeux et les difficultés du diagnostic de colite à CMV. Les faits cliniques malheureux de l'évolution du groupe placebo démontrent les conséquences délétères potentielles d'un retard au diagnostic, donc au traitement. En effet, les malades continuent à maigrir, restent fébriles, mais surtout 7 d'entre eux développent une affection d'organe à CMV extra-colique, versus 3 seulement dans le groupe traité (p < 0,05). Dans l'étude, la virémie et la virurie à CMV, très inconstamment positives, confirment leur inutilité diagnostique. Ainsi le diagnostic de colite à CMV repose-t-il encore exclusivement sur une coloscopie avec biopsies, contrairement à la grande majorité des autres causes infectieuses de diarrhées au cours de l'infection à VIH, qui sont identifiables aujourd'hui, y compris la microsporidiose, par simple examen de selles. Dans la pratique, la colite survient plus d'une fois sur deux sur un terrain de diarrhée préexistante, liée à une cryptosporidiose ou à une microsporidiose, ou « idiopathique ». Il faut donc bien connaître les signes cliniques d'alarme, qui doivent faire pratiquer une coloscopie dans cette situation de diarrhée chronique établie déjà explorée : brusque majoration de la diarrhée, apparition d'une fièvre sans explication extra-intestinale, d'un syndrome dysentérique, d'un météorisme douloureux abdominal.

Enfin, l'amélioration identique de la diarrhée dans les groupes placebo et ganciclovir appelle discussion. Tout d'abord, l'appréciation globale d'une diarrhée par échelle visuelle n'a jamais été validée. Ensuite, presque toutes les diarrhées observées au cours de l'infection par le VIH ont un caractère spontanément fluctuant. Au moment du diagnostic de colite à CMV, donc de l'inclusion, on peut penser que la diarrhée des malades était en phase d'activité maximum et avait des chances d'être spontanément moindre quinze jours plus tard.

Par ailleurs, Nelson et coll. ont démontré à propos du foscavir que la rémission de la diarrhée de la colite à CMV, définie par une normalisation du poids de selles, n'était en général pas obtenue chez les patients ayant un pathogène incurable associé 2. Dans l'étude de Dieterich, la microsporidiose n'avait pu, pour raison historique, être éliminée par les simples examens de selles exigés à l'inclusion. Or, le CMV et E. bieneusi partagent la même zone de risque immunologique (CD4 < 100/mm3). Enfin, il faut souligner qu'un quart des malades à l'inclusion n'avaient pas de lésions endoscopiques coliques. Une diarrhée à CMV d'origine colique, potentiellement curable par ganciclovir, ne paraît concevable d'un point de vue pathogénique que s'il existe des lésions inflammatoires coliques histologiques «infra-endoscopiques» notables, ce qui n'est pas précisé dans l'article.

En résumé, nous en savons plus aujourd'hui sur le traitement de la colite à CMV que sur les bornes nosologiques de sa définition anatomo-clinique et sur le savoir-faire optimal de son diagnostic. Il est temps que les bœufs rattrapent la charrue. - Laurent Beaugerie

1 - Kotler D.P.

«Cytomegalovirus colitis and wasting»

J. Aids, 1991, supplément, 4, S36-S41

2- Nelson M.R., Connolly G.M., Hawkins D.A., Gazzard G.G.

«Foscarnet in the treatment of cytomegalovirus infection of the esophagus and colon in patients with the acquired immune deficiency syndrome»

Am. J. Gastroenterol., 1991, 86, 876-881