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n°16 - juin 93


CD4 BAS SANS VIH

Lymphocytopénie CD4 idiopathique : syndrome ou symptôme ?

Maxime Seligmann
Service d'immuno-hématologie, Hôpital Saint-Louis (Paris)


Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia - An analysis of five patients with unexplained opportunistic infections
Spira T.J., Jones B.M., Nicholson J.K.A. et al.
NEJM, 1993, 328, 6, 386-392
Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia - Immunodeficiency without evidence of HIV infection
Ho D., Cao Y., Zhu T. et al.
NEJM, 1993, 328, 6, 380-385
Unexplained opportunistic infections and CD4+ T-lymphocytopenia without HIV infection. An investigation of cases in the United States.
Smith D.K., Neal J.J., Holmberg S.D. and Centers for Disease Control idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia task force
The New England Journal of Medicine, 1993, 328, 6, 373-379

L'annonce, l'an dernier à Amsterdam, de la possible existence d'un rétrovirus distinct des VIH-1 et VIH-2 chez des malades atteints d'infections opportunistes et d'une importante diminution du chiffre de lymphocytes CD4 circulants, avait provoqué une certaine hystérie dans les médias, ainsi que la critique acerbe des spécialistes. Depuis, plusieurs études ont cherché à cerner les cas de lymphocytopénie CD4 idiopathique. Il y a probablement place, au sein de ce « syndrome » très hétérogène, pour des déficits immunitaires primitifs, d'origine génétique.

Le New England Journal of Medicine consacre plus de la moitié de son numéro du 11 février à ce sujet, avec quatre articles originaux, deux lettres et un éditorial... Dans aucun domaine autre que celui du sida on ne pourrait imaginer, dans ce journal prestigieux, une telle accumulation d'articles souvent redondants et, au surplus, de qualité scientifique pour le moins inégale. Ceci résulte, comme le rappelle Antony Fauci à la fin de son éditorial, d'une véritable hystérie des médias survenue de façon impromptue, lors du dernier congrès international sur le sida à Amsterdam en juillet 1992, à la suite de l'annonce par deux chercheurs américains, Laurence et Gupta, de constatations plaidant en faveur de l'existence d'un rétrovirus distinct des VIH-1 et VIH-2 chez des malades atteints d'infections opportunistes et d'une importante diminution du chiffre de lymphocytes CD4 circulants. Une session spéciale fut organisée d'urgence, au cours de laquelle les responsables du NIH et du CDC durent faire face à beaucoup de questions et d'accusations de négligence, traduisant l'anxiété des journalistes et du public à l'idée qu'un troisième virus mystérieux allait être à l'origine d'une nouvelle épidémie de sida (1). Dans les semaines qui suivirent, les articles rapportant les constatations de ces deux chercheurs furent publiés, l'un dans the Lancet (2), l'autre dans PNAS (3), et soumis ainsi à la critique acerbe de la plupart des spécialistes des rétrovirus qui considérèrent que les données étaient très insuffisantes pour établir ou même envisager l'existence d'un troisième virus (4), baptisé «ISN'T» (5) ou «MTV» (Media-Transmitted Virus).

Cependant, la machine de guerre des autorités sanitaires américaines s'ébranlait. Les CDC publiaient la définition provisoire d'un «nouveau» syndrome baptisé «Idiopathic CD4+ T-Lymphocytopenia» (ICL) répondant aux critères suivants : chiffre absolu de lymphocytes CD4+ inférieur à 300 ou pourcentage de lymphocytes CD4 inférieur à 20 %, à plus d'une détermination, absence d'infection par le VIH, prouvée par sérologie et éventuellement examens virologiques, et absence de déficit immunitaire «défini» ou de traitement immuno-suppresseur (6). A cette occasion, un certain nombre de cas isolés répondant à cette définition, découverts chez des malades atteints d'infections opportunistes et publiés au cours des années précédentes, à vrai dire dans la littérature européenne, étaient redécouverts et un recensement des cas américains fut décrété sous l'égide d'une « CDC idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia task force ». Une réunion fût convoquée d'urgence en août à Atlanta par le NIH et les CDC, au cours de laquelle un certain nombre de ces cas, et surtout les données virologiques de Laurence et de Gupta, furent examinés en détail avec un scepticisme croissant (5). Pour ne pas être en reste, l'OMS convoqua fin septembre une réunion analogue visant à recenser les cas non américains « d'immuno-suppression grave inexpliquée sans preuve d'infection par le VIH » et rassemblant des experts internationaux et en particulier européens. Tout comme à Atlanta, ces experts arrivèrent à la conclusion qu'il n'existait pas d'argument sérieux en faveur d'un nouvel agent infectieux responsable de ces cas ou d'une épidémie quelconque.

L'article de Smith et coll. résume les recher-ches entreprises par la «Task Force» du CDC qui a identifié, à partir des 230 179 cas signalés dans le cadre d'une enquête sur le sida, 47 malades entrant dans le cadre du syndrome défini comme lymphocytopénie CD4 idiopathique. 31 de ces 47 malades ont été interviewés et 28 d'entre eux ont subi un examen sanguin. L'enquête a porté sur les caractéristiques démographiques, épidémiologiques et cliniques de ces patients. Il convient de remarquer qu'un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 300 n'a été confirmé que chez 8 des 28 patients dont le sang a pu être examiné au CDC.

L'article de Spira et coll. étudie en détail, notamment du point de vue phénotype lymphocytaire, 5 des patients faisant l'objet de l'enquête précédente.

L'article de Duncan et coll. donne des détails sur 4 des cas rapportés dans le premier article et ayant fait l'objet d'une étude longitudinale pendant 10 à 68 mois.

L'article de Ho et coll. se rapporte à 12 malades atteints du même syndrome (dont 3 faisaient partie de l'article de Smith) et comporte des études virologiques approfondies.

Les deux lettres de Aledort et coll. et de Vermund et coll. soulignent la grande rareté de chiffres inférieurs à 300 lymphocytes CD4 tant dans une cohorte d'hommes homosexuels ou bisexuels non infectés par le VIH que chez des receveurs de sang ou de produits sanguins chez qui des phénotypes lymphocytaires systématiques ont été effectués.

Il ressort de l'ensemble de ces articles que les tests sérologiques pour VIH-1 et VIH-2 ont été constamment négatifs chez les quelques 45 malades étudiés (ce qui fait partie de la définition donnée par le CDC à ce syndrome) et surtout que les recherches virologiques par PCR ou cultures ont été également négatives dans tous les cas où elles ont été effectuées. Les données épidémiologiques n'accréditent pas l'hypothèse d'une maladie transmissible. Les recherches effectuées chez les partenaires sexuels des patients ont été constamment négatives. Il faut toutefois souligner qu'environ 40 % des cas rapportés dans le New England Journal of Medicine concernent des sujets dits à risque élevé (homosexuels, hétérosexuels à partenaires multiples, toxicomanes, hémophiles ou poly-transfusés). Compte-tenu du biais évident lié au fait que ces sujets à risque ont été prioritairement l'objet de détermination du phénotype lymphocytaire et ont par conséquent été systématiquement recensés, les auteurs considèrent qu'on ne peut pas en tirer argument en faveur de l'intervention d'un agent transmissible, quoique cette hypothèse ne puisse être formellement éliminée.

Ce qui frappe le plus à la lecture de ces articles, sans être pour autant un sujet d'étonnement, est l'extrême hétérogénéité des cas rapportés, donnant l'impression que la lymphocytopénie CD4 dite idiopathique est plutôt un symptôme qu'un véritable syndrome. Du point de vue clinique, 7 % environ des cas concernent des personnes asymptomatiques (ou encore asymptomatiques), la moitié environ des malades atteints d'affections et de symptômes variés (avec toutefois un nombre notable de zonas et d'herpès) et 40 % des cas environ sont découverts à l'occasion d'infections opportunistes (pneumocystose, toxoplasmose, cryptococcose, infections à cytomégalovirus ou à mycobacterium avium).

Il convient de noter que 5 des 7 cas que nous avons observés ou recensés en France à l'occasion de la réunion de l'OMS concernaient des malades atteints de cryptococcose neuro-méningée. Il faut aussi rappeler que nombre de maladies infectieuses virales (rougeole), bactériennes (tuberculose), parasitaires (leshmaniose) ou fongiques (candidose cutanéo-muqueuse ou cryptococcose) peuvent entraîner des déficits de l'immunité cellulaire, tantôt spécifiques des antigènes de l'agent infectieux, tantôt généralisés avec lymphopénie portant sur les lymphocytes CD4. Avant d'affirmer que la lymphocytopénie CD4 découverte à l'occasion d'une infection opportuniste en est la cause et non la conséquence, il faut donc disposer d'un certain recul. Il en est bien entendu de même lors d'un épisode infectieux aigu d'allure virale.

Certains des cas rapportés dans le NEJM concernent des lymphocytopénies CD4 transitoires. C'est ainsi que dans le cas no10 de l'article de Ho, la lymphocytopénie CD4 atteignant 200 puis 60 / mm3, découverte en même temps qu'une thrombopénie à 50 000, chez un homme homosexuel atteint de fatigue et de sueurs nocturnes, a régressé spontanément au bout d'un an et demi avec retour à des chiffres normaux, qui le demeurent 7 ans plus tard. Toutefois, dans la majorité des cas rapportés pour lesquels on dispose d'un recul suffisant, on constate (comme dans les cas que nous avons observés) une remarquable stabilité des chiffres de lymphocytes CD4, ce qui s'oppose aux constatations effectuées au cours du sida. Un autre élément distinctif du sida est la diminution habituelle des lymphocytes CD8, tant en chiffre absolu qu'en pourcentage, avec par conséquent une tendance à la lymphopénie globale.

On est quelque peu étonné en constatant que, dans aucun des articles du NEJM, une étude immunologique approfondie n'ait été effectuée. Il semble qu'on n'ait jamais recherché chez ces malades la présence d'anticorps anti-lymphocytes CD4 et qu'on n'ait pas étudié les diverses molécules de surface des lymphocytes CD4 ainsi que leurs marqueurs d'activation. Les données préliminaires recueillies dans ce domaine par Brigitte Autran chez des malades français témoignent d'une grande hétérogénéité. Les données des auteurs américains sur les capacités fonctionnelles des lymphocytes de ces malades sont également très limitées. Spira et Duncan indiquent une franche diminution de la prolifération en présence de mitogènes et d'antigènes chez les rares malades étudiés. Or, si tel est bien le cas chez certains des malades français, l'une de nos malades, dont le chiffre de lymphocytes CD4 est inférieur à 100 depuis plusieurs années, conserve des capacités de prolifération in vitro normales en présence de divers mitogènes et antigènes solubles. De telles constatations plaident en faveur de l'hétérogénéité du trouble physiopathologique responsable du déficit en lymphocytes CD4.

Un autre élément qui distingue nettement du sida les cas rapportés est l'absence constante d'hyper-gammaglobulinémie. On note au contraire chez certains malades (4 dans la série de Smith, 2 sur 5 dans l'article de Spira et 2 sur 12 dans celui de Ho) une diminution importante du taux des IgG et parfois des IgA, ainsi qu'une forte diminution du nombre de lymphocytes B dans 2 des cas de Duncan. Ces anomalies associées de l'immunité humorale font fortement évoquer l'éventualité d'un déficit immunitaire primitif se rapprochant de certaines variétés de déficits immunitaires «communs variables». Le groupe d'experts de l'OMS sur les déficits immunitaires primitifs avait inclus dans sa classification «les déficits immunitaires communs variables avec déficit immunitaire prédominant de l'immunité cellulaire» (7). Il nous paraît très probable qu'au sein du syndrome très hétérogène des «ICL» auquel est consacré une bonne partie de ce numéro du NEJM, il y a place pour des déficits immunitaires primitifs, d'origine génétique même si leur expression survient tard dans la vie. Comme dans les déficits immunitaires communs variables, seule l'étude systématique des paramètres immunologiques chez les membres de la famille, même en l'absence d'infections répétées, permettra d'accréditer cette hypothèse. - Maxime Seligmann

1 - «AIDS minus HIV» Lancet, 1992, 340, 280

2 - J. Laurence, F.P. Siegal, E. Schattner, I.H. Gelm, S. Morse

«Acquired immunodeficiency without evidence of infection with human immundeficiency virus types 1 and 2»

Lancet, 1992, 340, 273-274

3 - S. Gupta, C.E. Ribak, S. Gollapudi, S.H. Kim, S.Z. Salahuddin

«Detection of a human intracisternal retroviral particle associated with CD4+ T-cell deficiency»

Proc. Natl. Acd. Sci., 1992, 89, 7831-7835

4 - J.P. Moore, D.D. Ho «HIV-negative AIDS»

Lancet, 1992, 340, 475

5 - B. Culliton

«The mysterious virus called “ISN'T”»

Nature, 1992, 358, 619

6 - «Unexplained CD4+ T-lymphocyte depletion in persons without evident HIV infection - United States»

MMWR, 1992, 41, 541-545

7 - «Primary immunodeficiency diseases. Report of a WHO scientific group»

Clinical Immunol. Immunopathol., 1986, 40, 166-196