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sur le VIH
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n°78 - novembre 1999


LE POINT SUR...

Les essais vaccinaux en France

Isabelle Célérier
(Pistes)








Il existe schématiquement trois types d’essais s’échelonnant de la phase I à la phase III. Chaque phase est engagée en fonction du degré d’avancement du produit testé.

Dits de phase I et II, les essais les plus proches du stade de la recherche fondamentale sont menés sur des groupes de personnes plus ou moins importants afin d’évaluer la capacité de l’organisme à produire une réponse immunitaire. Ces essais permettent d’évaluer les qualités des candidats vaccins, de comprendre les mécanismes mis en œuvre et de mettre au point de nouvelles préparations.

Depuis 1992, dix essais de phase I-II ont été réalisés par l’ANRS dans trois centres: Cochin, Pasteur et Rothschild.

C’est seulement quand un essai de phase I-II aura montré qu’un produit induit des réponses immunitaires fortes que l’efficacité pourra en être testée lors d’un essai de phase III mené sur plusieurs milliers de personnes appartenant à des groupes exposés aux risques de contamination.

Plusieurs techniques permettent en théorie de fabriquer un vaccin: la destruction du pouvoir infectieux de l’agent pathogène par un traitement chimique ou physique (vaccins tués comme le vaccin contre la coqueluche ou contre le choléra); l’utilisation d’un " mutant " dont la plupart des gènes sont conservés mais dont un ou plusieurs d’entre eux sont détruits ou mutés (vaccins vivants atténués comme le BCG ou les vaccins contre la fièvre jaune et la poliomyélite); enfin, l’utilisation d’agents pathogènes pour certaines espèces animales mais qui ne présentent pas de danger pour l’homme et qui sont susceptibles d’induire une réponse immunitaire chez ce dernier comme, par exemple l’injection à l’homme d’un virus spécifique à la vache, la vaccine, protégeant contre la variole.

Stratégies vaccinales actuelles

L’utilisation du virus lui-même n’étant pas envisageable, même tué ou atténué, les chercheurs recourent à de nouvelles technologies et les stratégies utilisées visent principalement à induire les deux composantes de la réponse immunitaire face à l’infection: la réponse humorale et la réponse cellulaire.

La réponse immunitaire humorale, dite " immunité stérilisante ", vise à détruire l’agent pathogène avant qu’il n’infecte les cellules de l’organisme tandis que la réponse immunitaire cellulaire (CTL) consiste à produire des cellules (les lymphocytes T) dont l’un des rôles est de détruire les cellules infectées par l’agent pathogène avant qu’elles ne fabriquent du virus.

Plusieurs stratégies sont actuellement à l’étude pour induire une bonne réponse cellulaire en utilisant, seuls ou en association, les virus recombinants, les lipopeptides et l’ADN nu.

Résultats

Actuellement, on sait induire la production d’anticorps par l’administration de protéines entières ou de fractions de protéines du VIH. La production d’anticorps dirigés contre le virus est d’une ampleur variable selon les essais. Dans certains cas, tous les volontaires ont produit des anticorps mais en faible quantité et le problème tient surtout au fait que ces anticorps ne neutralisent qu’un petit nombre de variants. Seuls des virus particuliers, analogues à ceux que l’on a longtemps eu en laboratoires sont donc neutralisés alors que les isolats " sauvages " qui circulent chez les sujets infectés résistent à la neutralisation.

On tente actuellement d’améliorer ces résultats en utilisant divers procédés comme par exemple l’utilisation de protéines de surface du virus sous leur forme naturelle.

La réponse immunitaire cellulaire (CTL)

La façon naturelle d’induire une réponse CTL est de produire certaines protéines du VIH au sein même de certaines cellules des personnes vaccinées. Il faut donc introduire dans ces cellules les gènes qui dirigeront la synthèse des protéines désirées.

Pour ce faire, les chercheurs utilisent un vecteur, généralement un virus inoffensif pour l’homme appelé virus recombinant (car produit par génie génétique):. le virus le plus employé actuellement dans les essais de vaccins contre le sida est le canarypox. On insère un ou plusieurs gènes du VIH dans ce vecteur qui une fois injecté dans l’organisme pénètre dans les cellules où les gènes qu’il transporte produisent des protéines du VIH. Ces protéines sont des cibles des CTL et sont donc susceptibles de les stimuler. Des essais vaccinaux utilisant une telle technique ont permis d’induire des CTL chez environ un tiers des personnes vaccinées. Ces CTL subsistent, dans certains cas, après plusieurs années.

Une autre façon d’induire une réponse immunitaire est d’introduire directement dans les cellules des peptides qui sont identiques aux parties des diverses protéines du virus reconnues par les CTL. Afin de faciliter leur pénétration, on greffe à ces peptides des lipides pour en faire des lipopeptides. Cette dernière méthode, aux premiers résultats encourageants, est particulièrement explorée par la recherche française.

D’autres méthodes sont également testées, en particulier celle de l’" ADN nu " qui consiste à injecter directement un ou plusieurs gènes du VIH.

Les objectifs des essais vaccinaux envisagés par l’ANRS

Evaluer la réponse cellulaire avec une nouvelle combinaison de vecteurs vaccinaux grâce à des préparations associant des nouveaux vecteurs viraux recombinants de type vaccine, et des lipopeptides.

Explorer l’immunité muqueuse, qui pourrait créer une barrière locale contre le VIH, en inoculant un vecteur original (ni viral, ni bactérien) dans lequel on aura inséré une protéine de l’enveloppe virale. Ce vecteur sera inoculé par voie nasale et éventuellement vaginale. Cette préparation a déjà donné des résultats très encourageants chez des modèles animaux.

Inoculer des lipopeptides afin d’accroître les connaissances sur la mémoire immunitaire, un critère essentiel d’efficacité d’une vaccination. Elle est encore très mal connue dans les domaine du VIH et particulièrement en ce qui concerne la vitesse de développement de la réponse immunitaire lors d’une nouvelle rencontre avec l’antigène vaccinant.

Evaluer les réactions croisées en immunité cellulaire en inoculant des préparations vaccinales associant des virus recombinants qui incluent des antigènes de deux clades (sous-familles) différentes, le clade B (circulant dans les pays occidentaux) et le clade A (dans les pays africains), en association avec des lipopeptides. - Isabelle Célérier