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n°53 - mars 97


TRANSMISSION VERTICALE

Effet de l'AZT prescrit durant la grossesse sur la réplication virale de la mère

Stéphane Blanche
Hôpital Necker (Paris)






Maternal viral load, zidovudine treatment and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant
Sperling R.S., Shapiro D.E., Coombs R.W., Todd J.A., Herman S.A., McSherry G.D., O’Sullivan M.J., Van Dyke R.B., Jimenez E., Rouzioux C., Flynn P.M., Sullivan J.L.
The New England Journal of Medicine, 1996, 335, 1621-1629

L'aspect le plus intéressant de cette étude issue du protocole mené aux Etats-Unis et en France (ACTG 076-ANRS 024) est de suggérer que le principal effet de l'AZT est « indépendant » de la réduction de la charge virale maternelle. Reste la question de l'intérêt potentiel des associations d'antiviraux.

Il s'agit de la deuxième analyse issue du protocole mené aux Etats-Unis et en France (ACTG 076-ANRS 024) ayant prouvé l'intérêt de l'AZT en prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant. Alors que le premier article (1) étudiait le taux de transmission selon les caractéristiques cliniques et immunologiques des mères, le présent travail se concentre essentiellement sur les paramètres virologiques et l'étude de l'impact de l'AZT sur la réplication virale maternelle.

L'article est assez indigeste car trois paramètres virologiques sont étudiés parallèlement (quantification de l'ARN par PCR ou ADN branché (bDNA) et culture) et le va-et-vient incessant entre ces différentes techniques ainsi que la volonté de ne rien nous cacher ne facilite pas la lecture (l'oubli pur et simple de l'ensemble des équipes françaises et de l'équipe de coordination SC10 et Inserm U292 aux côtés de la liste complète des participants américains figurant en annexe est indépendant de ce jugement négatif).

Les principaux résultats peuvent être résumés ainsi :

- La différence dans le taux de transmission se confirme avec un recul plus grand pour le suivi des enfants et donc moins d'incertitude sur leur statut définitif vis-à-vis du VIH. Le taux de transmission sous zidovudine durant la grossesse et en période périnatale s'établit ainsi à 7,6 % contre 22,6 % pour les femmes ayant reçu le placebo. Il est important de noter d'emblée que le nombre d'enfants infectés malgré la prophylaxie ne s'élève qu'à 15, ce qui limite la puissance des analyses statistiques et rend probablement compte de certaines difficultés d'interprétation sur les paramètres virologiques.

- La quantification de l'ARN viral est jugée meilleure en PCR qu'en bDNA : 11,6 % des femmes ont un test négatif en PCR ARN contre 24 % pour la mesure en bDNA. Ainsi, dans le sous groupe des femmes ayant reçu la zidovudine, la différence entre la charge virale avant traitement des femmes ayant transmis ou n'ayant pas transmis le virus est significative par la méthode de PCR, mais pas par la méthode de bDNA. L'extrapolation de ces données à la situation française doit être toutefois nuancée : on sait en effet que le test ARN PCR est souvent pris en défaut pour les virus d'origine africaine et que la mesure par bDNA doit alors être préférée (2). Exception faite de la mesure en bDNA pour ce sous groupe de femmes, il existe une relation claire entre le risque de transmission à l'enfant et la charge virale mesurée avant le début du traitement. Comme cela a déjà été dit, il n'y a pas de seuil en dessous duquel la transmission n'est pas observée ou, à l'inverse, une valeur au-dessus de laquelle la transmission est toujours observée.

- Une analyse multivariée incluant les différentes mesures de réplication virale et les paramètres immunologiques (baisse des CD4 ou augmentation des CD8) montrent que la quantification de l'ARN par PCR reste seule prédictive pour les femmes ayant reçu de la zidovudine (mais le nombre d'enfants est faible dans ce groupe) alors que les autres paramètres, comme attendu, gardent une valeur prédictive chez les femmes ayant reçu le placebo.

- L'effet du traitement par zidovudine reste significatif quelle que soit la valeur des paramètres biologiques prédictifs avant le début du traitement (charge virale quelle que soit la technique, taux de CD4 en % ou en nombre absolu).

- Alors que l'analyse du taux de transmission est faite sur 402 enfants, l'impact de l'AZT sur la réduction de charge virale ne peut être calculé que sur 286 couples mère-enfant pour lesquels un prélèvement avant début du traitement est comparé à un prélèvement à l'accouchement. La réduction de la charge virale est de 0,28 log pour les femmes ayant reçu de l'AZT contre 0,04 pour les femmes ayant reçu le placebo. La réduction est modérée mais cette différence significative est légèrement plus élevée à 0,34 log pour les femmes dont le nombre de copies d'ARN viral était supérieur à 1000 avant le début du traitement.

A partir d'une modélisation statistique (dont encore une fois l'interprétation est rendue difficile par le faible nombre d'enfants infectés dans le groupe des femmes ayant reçu la zidovudine) les auteurs avancent l'hypothèse que la réduction de l'ARN par la zidovudine ne représente que 16,6 % (3,9-41,2) de l'effet de la zidovudine sur la réduction du taux de transmission. Ce point est certainement l'aspect le plus intéressant de l'article puisqu'il suppose que le principal effet de l'AZT est indépendant de la réduction de la charge virale maternelle. On pense bien sûr à la présence de l'AZT dans les tissus fœtaux, évitant la réplication et l'implantation du virus tel que cela peut être démontré dans les modèles d'inoculation à l'animal, et plus récemment dans la réduction du risque de contamination accidentelle pour le personnel de santé exposé après blessure avec du matériel contaminé.

A vrai dire, cette analyse ne répond pas à la question que tout le monde se pose désormais : Est-ce qu'une association d'antiviraux plus puissante en termes de réduction de la réplication virale fera mieux que cette monothérapie? Plusieurs protocoles sont en train de ce mettre en place, notamment en France où un programme de bithérapie par zidovudine-lamivudine est désormais ouvert (protocole ANRS 075). L'impact en France de l'utilisation massive de la prophylaxie par AZT depuis 1994 a déjà permis une réduction spectaculaire de l'épidémiologie pédiatrique (3). Le suivi des femmes enceintes avec des tests de réplication virale de plus en plus sensibles et le recours -extrêmement prudent- aux combinaisons thérapeutiques durant la grossesse permettront peut-être d'envisager à terme -au moins dans les pays occidentaux- la disparition de cette maladie chez l'enfant. - Stéphane Blanche



1 - Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al.
« Reduction of maternal-infant transmission of HIV-1 with Zidovudine treatement »
N Engl J Med, 1994, 331, 1173-80.
2 - Mayaux MJ, Dussaix E, Isopet J et al.
« Maternal viral load and mother to child transmission of HIV-1 : the french perinatal cohort studies »
J Infect Dis, 1997, 175, 172-175
3 - Mayaux MJ, Teglas JP, Mandelbrot L
« Acceptability and impact of Zidovudine prévention on mother to child HIV-1 transmission in France »
J Ped, 1997 (In press).