TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur www.vih.org

n°47 - juillet-août 96


Les inhibiteurs de protéases - Caractéristiques, molécules, essais cliniques

Jean-François Delfraissy
Service de Médecine Interne, Hôpital de Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre)
Cécile Goujard
service de médecine interne, Hôpital de Bicêtre (Le Krelmin-Bicêtre)








Au cours des deux dernières années, d'importants résultats ont été obtenus avec une nouvelle classe d'antiviraux, les inhibiteurs de protéase (IP) du VIH. Ceux-ci agissent au niveau du processus d'assemblage des protéines virales nouvellement synthétisées, c'est-à-dire à un site différent de la transcriptase inverse. Cette nouvelle classe de molécules est caractérisée par une activité antivirale importante, se traduisant par une diminution durable et marquée de l'ARN plasmatique viral, s'accompagnant d'une élévation des lymphocytes CD4.

Des inconnues néanmoins demeurent concernant les points suivants: la toxicité de ces inhibiteurs de protéase et leur tolérance en clinique quotidienne, l'apparition de résistances, le passage dans le système nerveux central, l'efficacité sur les réservoirs ganglionnaires. Leur coût élevé (50 à 90 francs par patient et par jour) ne doit pas limiter leur prescription compte tenu de leur efficacité mais justifie un effort de rationalisation de la part des prescripteurs.

Compte tenu de la véritable explosion des données dans ce domaine, cette revue ne se veut pas exhaustive mais veut seulement signaler les principaux acquis et tendances, et discuter les problèmes en suspens.

Caractéristiques et mécanisme d'action des inhibiteurs de protéase

La protéase des rétrovirus est une enzyme constituée de deux chaînes protidiques identiques qui se combinent pour former un seul site actif. Au cours de sa réplication, le VIH produit des chaînes polypeptidiques longues, dérivées essentiellement des gènes gag et pol. La protéase virale permet de scinder ces protéines précurseurs pour former les différentes protéines de structure ou de régulation incluant la transcriptase inverse, l'ARNase et l'intégrase.

En cas d'inhibition à ce stade, les particules virales qui sont formées sont désorganisées sur le plan structurel et fonctionnel et donc non infectieuses. La protéase du VIH est un membre de la famille des protéases de type aspartique. Elle fonctionne comme un homodimère, chacun des monomères comprenant un résidu de l'acide aspartique qui contribue au site enzymatique actif. La protéase du VIH a été considérée comme une cible potentielle pour un traitement antiviral à partir de 1986, lorsqu'il a été montré qu'une mutation au niveau du gène pol de la région des protéases prévenait la maturation du précurseur de la polyprotéine gag. Plusieurs inhibiteurs ont été alors conçus avec une approche rationnelle de type "design moléculaire", en bénéficiant d'une recherche active et des connaissances acquises depuis une dizaine d'années sur d'autres inhibiteurs de protéase humaine comme par exemple les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

figure 2 - cycle de la réplication virale

Il existe trois grandes catégories d'inhibiteurs de protéase du VIH:

Les deux premières catégories d'inhibiteurs nécessitent des étapes complexes de fabrication (15 à 25 étapes successives). Il s'agit donc de médicaments complètement synthétiques avec des coûts de fabrication importants. Une des grandes caractéristiques de ce type d'inhibiteurs de protéase est leur grande spécificité vis-à-vis de la protéase du VIH. Ils n'interfèrent pratiquement pas avec les protéases cellulaires (qui sont des enzymes extrêmement répandues) et cette grande spécificité laissait augurer une toxicité plus faible qu'avec les analogues nucléosidiques qui interfèrent avec des enzymes cellulaires impliquées dans la synthèse des acides nucléiques.

Environ une quinzaine d'antiprotéases actives sur le VIH sont en cours de développement clinique. Elles appartiennent essentiellement aux inhibiteurs de type peptidique. In vitro, les inhibiteurs de protéase sont tous actifs sur le VIH-1 (avec de petites différences pour le VIH-2) à des concentrations nanomolaires alors que les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont habituellement actifs à des concentrations micromolaires. A l'inverse des analogues nucléosidiques qui nécessitent plusieurs étapes de phosphorylation avant d'être efficaces, les inhibiteurs de protéase sont directement actifs. Leur pénétration intracellulaire est bonne, y compris au niveau des macrophages et des cellules dendritiques. Ils agissent in vitro sur tous les sous-types du VIH-1. Ils agissent à un niveau post-transcriptionnel de la replication du VIH et peuvent ainsi diminuer la réplication virale au niveau des cellules déjà infectées de façon aiguë et/ou chronique. Ils agissent également sur les macrophages alors que les inhibiteurs de la transcriptase inverse ont des effets variables en fonction des processus de métabolisation.

Un des points essentiels concernant les inhibiteurs de protéase de type peptidique concerne leurs propriétés pharmacocinétiques. L'activité in vivo d'un antiviral est en effet lié à une bonne biodisponibilité et à un taux d'excrétion faible.

Deux problèmes potentiels se posent avec les inhibiteurs de protéase :

Développement actuel des inhibiteurs de protéase

Un grand nombre d'inhibiteurs de protéase sont actuellement en développement :

VX 478 (Vertex, Glaxo Wellcome); Nelfinavir (Agouron); U 96 988 (Upjohn); BMS 182 et 193 (Bristol Meyers Squib); DM 323 et DM 450 (Dupont Merck); KNI 227 et 272 (Nikko Kiodo); SB 204 144 et SB 206 342 (Smith-Kline Beecham); S338 (Montesanto-Searle). Ces molécules sont actuellement en phase I/II de leur développement et nous manquons encore de données sur leur pharmacocinétique.

Trois inhibiteurs de protéase sont à disposition compassionnelle ou viennent d'avoir leur AMM: le saquinavir (Invirase) du laboratoire Roche; l'indinavir (Crixivan) du laboratoire Merck; le ritonavir (Norvir) du laboratoire Abbott. Ces trois produits ont des caractéristiques différentes, tant au niveau de leur biodisponibilité que de leur tolérance. Le bénéfice clinique de ces inhibiteurs de protéase vient d'être démontré récemment dans deux essais contrôlés avec le ritonavir et le saquinavir.


Le Saquinavir (Invirase ®)

Le saquinavir (SQV), dans sa formulation actuelle, a une biodisponibilité faible (autour de 4 à 5%). Cependant les taux plasmatiques obtenus sont au-dessus des CIC 90 avec probablement des variations individuelles. La biodisponibilité du saquinavir est augmentée lorsqu'il est administré avec un repas complet. Chez des patients sans traitement antirétroviral préalable, le saquinavir entraîne une réduction de 0,6 log de la charge virale (PCR ARN). Le saquinavir à la dose de 1800 mg/jour en association avec l'AZT 600 mg/jour chez des patients naïfs permet une réduction moyenne de l'ARN plasmatique de l'ordre de 1,5 log après deux semaines, aux alentours de 1 log à 20 semaines avec une augmentation médiane d'environ 100 CD4/mm3.

Dans une étude récente, l'association AZT + 3TC + saquinavir chez des patients non préalablement traités montre une réduction de la charge virale se situant entre 1,8 et 2 log à 16 semaines, c'est à dire assez comparable à ce qui est observé avec les autres inhibiteurs de protéase.

Une étude multicentrique (ACTG 229) a évalué la triple association AZT + ddC + saquinavir en la comparant aux bithérapies AZT+ saquinavir et AZT+ ddC chez des patients préalablement traités. La trithérapie est associée à une activité antivirale et immunologique supérieure aux bithérapies mais, après 48 semaines, l'effet redevient modeste au niveau de la charge virale.

Les effets antiviraux du saquinavir apparaissent liés à la dose. Ainsi, dans l'étude de Shapiro récemment publiée, l'augmentation des doses à 7200 mg/jour (4 fois la dose standard) a permis d'obtenir une réduction de la charge virale voisine de 2 log. Un effet optimal sur la charge virale est donc obtenu avec des doses supérieures à la dose actuellement utilisée de 1800 mg/jour. Le développement d'une nouvelle formulation du saquinavir (EOF) ayant une biodisponibilité supérieure est en cours. Les autres alternatives sont l'utilisation de fortes doses du produit et l'utilisation concomitante de drogues qui inhibent le cytochrome p450. En effet, la plupart des inhibiteurs de protéase ont des interactions avec le cytochrome p450. Le kétoconazole, par exemple, augmente les taux sériques du saquinavir d'environ 150%. Une autre option est l'utilisation concomitante de saquinavir et de ritonavir (voir plus loin).

Toutes les études réalisées ont confirmé la très bonne tolérance du saquinavir seul ou en association. Les effets secondaires constatés sont d'intensité modérée et pour la plupart non imputables au saquinavir. A doses élevées (3600 mg ou 7200 mg/jour), des manifestations d'intolérance digestive à type de diarrhée ou de nausées ont été rapportées. Globalement, on peut considérer que la molécule a un profil de tolérance qui est très bon, pouvant donc favoriser une bonne compliance au traitement.

Une étude récente (NV14 256) montre un effet bénéfique du saquinavir au plan clinique tant en termes de mortalité que d'événements sida chez des patients ayant des CD4 entre 50 et 300, tous prétraités par l'AZT. L'AZT était arrêté et un tirage au sort avait lieu entre trois traitements : ddC seul, saquinavir seul, saquinavir + ddC (aux doses habituellement utilisées). Dans les trois groupes, les patients avaient des CD4 médians de 170/mm3 avec une charge virale d'environ 5 log. Ces patients avaient été prétraités par l'AZT pendant une période d'environ 70 semaines. Le profil de ces patients est donc très proche de celui des patients de DELTA 2. Avec une médiane de suivi de 73 semaines, l'association ddC + saquinavir a réduit de 72% le risque de décès en comparaison avec le ddC et de 53% la progression vers le premier événement clinique définissant le sida ou le décès.

 

ddC
n = 314

SQV
n = 318

SQV + ddC
n = 308

Durée de suivi (jours)

514

512

521

Evénement: sida ou décès

85 (27%)

77 (24%)

46 (15%)

Décès

28 (9%)

34 (10,6%)

9 (3%)

D'autres essais internationaux sont en cours, en particulier chez les patients «naïfs», comparant une bithérapie par rapport à une trithérapie chez des patients ayant un déficit immunitaire modéré entre 200 et 350 CD4. Le saquinavir a reçu l'AMM aux Etats-Unis. En France, il est disponible depuis janvier 1996 dans le cadre d'une ATU pour les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de la transcriptase inverse et ayant des CD4 inférieurs à 300.


Le Ritonavir (Norvir ®)

Le ritonavir possède une biodisponibilité élevée de l'ordre de 70% avec une forte liaison aux protéines (99%). Il s'agit d'un inhibiteur de type C2. Il était initialement disponible sous forme de sirop dont le goût très désagréable a constitué un élément important de non compliance. Il se présente actuellement sous forme de gélules qui ont un meilleur goût mais ont néanmoins des effets secondaires au niveau digestif.

Deux essais de phase I/ II ont évalué l'efficacité virologique de plusieurs doses de ritonavir pendant une période de quelques semaines. Le ritonavir en monothérapie induit initialement une réduction de 1 à 2 log de la charge virale plasmatique avec une augmentation des CD4 de 100 à 150 CD4 chez environ 70% des patients. Le fait essentiel est qu'il existe une relation dose-efficacité, la dose de 600 mg deux fois/jour étant la plus efficace avec environ 1,3 log de réduction de la charge virale plasmatique.

L'activité sur la charge virale avec la dose élevée (ritonavir 600 mg deux fois/jour) est également observée jusqu'à 24 semaines. En revanche, avec des doses plus faibles, on observe rapidement une réaugmentation de la charge virale et ceci correspond à l'apparition de résistances. Il est donc tout à fait essentiel pour ce produit qu'il soit prescrit à la dose efficace et qu'il y ait une bonne compliance de la part des patients. La tolérance du ritonavir est moyenne avec toute une série d'effets secondaires de type digestif (nausées, diarrhées) mais aussi des paresthésies péribuccales, une augmentation des transaminases et des triglycérides.

Un point important est l'interaction forte qui existe entre le ritonavir et le cytochrome p450. Cette interaction peut entraîner des modifications nombreuses et inattendues dans le métabolisme de nombreux médicaments. Des interactions peuvent avoir lieu avec les anxiolytiques, les antiépileptiques, les oestroprogestatifs, les thérapeutiques de substitution, les morphiniques, et sûrement d'autres médicaments qui ne sont pas encore connus. Par ailleurs, la rifabutine diminue considérablement la biodisponibilité du ritonavir et ne doit donc pas être prescrite avec ce produit.

Avec l'association d'AZT + ddC + ritonavir chez des patients avancés dans la maladie mais n'ayant pas reçu de traitement antiviral préalable, on observe chez les patients tolérants (n=21) une baisse très importante (- 2,3 log) de la charge virale à 6 mois, s'accompagnant d'une augmentation de + 150 CD4 en moyenne.

L'effet important de ce médicament sur la réduction de la charge virale et l'augmentation des CD4 constatée au niveau des phases I et II vient d'être confirmé lors d'un essai clinique de phase III. Cette étude a porté sur 1090 patients ayant moins de 100 CD4 (moyenne : 21 CD4/mm3). Le ritonavir était comparé à un placebo. Les patients pouvaient poursuivre leur traitement avec un ou deux nucléosidiques. Ces patients étaient en fait très avancés dans la maladie et avaient déjà reçu de très nombreux médicaments. La plupart des patients ont reçu le ritonavir en association mais environ 20% d'entre eux ont reçu le ritonavir ou le placebo seul. Après un suivi moyen de 6 mois, 85 événements (progression de la maladie, décès) soit 15,7 % se sont produits dans le groupe ritonavir contre 181 événements (33%) dans le groupe placebo, ce qui correspond à une réduction de la survenue d'événements de 58%. Vingt six décès ont été enregistrés dans le groupe ritonavir contre 40 dans le groupe placebo. La charge virale, évaluée dans un sous-groupe de 159 patients, a baissé de 1,3 log à 2 semaines et de 0,6 log à 24 semaines dans le groupe ritonavir. L'augmentation des CD4 a été limitée puisque se situant autour de 40 à 50 CD4/mm3 dans le groupe ritonavir.

En résumé, l'addition de ritonavir à ce stade avancé de la maladie a permis de réduire la charge virale et de réduire les infections opportunistes ainsi que la mortalité. Avec le saquinavir, il s'agit donc du deuxième inhibiteur de protéase qui montre en peu de temps une efficacité en termes d'événements cliniques. Il sera très intéressant d'étudier les relations entre la baisse de la charge virale et la survenue des événements cliniques pour confirmer ou non la valeur de la charge virale comme marqueur de substitution dans cet essai.

Le ritonavir (Norvir) a obtenu en mars 1996 l'AMM aux Etats-Unis. Il fait l'objet en France d'une ATU pour les patients ayant des CD4 inférieurs à 200 et va avoir son AMM.

Placebo
n = 547

Ritonavir
n = 543

Durée de suivi (jours)

232

228

Effets secondaires avec arrêt du traitement

32 (6%)

91 (17%)

Evénement; sida ou décès

181 (33%)

85 (15,7%)

Décès

46 (8,4%)

26 (4,8%)


L'indinavir (Crixivan ®)

L'indinavir (IDV) est un inhibiteur de protéase dont la biodisponibilité est élevée, (environ 40 à 60%). Il est peu lié aux protéines (60%). Les études de phase I/II ont montré qu'il induisait à la dose de 400 à 600 mg 4 fois/jour, en monothérapie, une réduction de la charge virale plasmatique de l'ordre de 1,5 à 2 log avec une augmentation concomitante des CD4 se situant entre 90 et 150 CD4 à 8 semaines de traitement. En monothérapie, après 24 semaines, les valeurs de la charge virale deviennent proches de leur niveau pré-thérapeutique. Ce phénomène est associé à l'apparition de souches virales résistantes avec des mutations au niveau du gène de la protéase. L'utilisation de doses plus élevées (800 mg trois fois/jour) se traduit par un effet prolongé de l'action antivirale jusqu'à 52 semaines. L'apparition de mutations génotypiques se manifeste en monothérapie après quelques semaines de traitement.

La tolérance de l'indinavir est satisfaisante. Les principaux effets rapportés sont une hyperbillirubinémie et une modification des transaminases. On peut observer également, dans environ 15 à 20% des cas, une lithiase rénale vraisemblablement liée à la cristallisation du produit.

En fait, les données les plus intéressantes quant à l'indinavir concernent l'association avec AZT + ddI ou AZT + 3TC. La première étude compare une trithérapie (AZT + ddI + indinavir 600 mg x 4) à une monothérapie par indinavir ou à bithérapie (AZT + ddI) chez des patients ayant déjà reçu de l'AZT (moyenne CD4 =150/mm3, ARN VIH >20 000).

Globalement, à 24 semaines, 55% des patients recevant la trithérapie ont une charge virale indétectable (< 200 copies) avec une baisse médiane de - 2,1 log. La montée des CD4 est limitée à environ 90. Avec l'association AZT + 3TC, les données préliminaires, confirmées au Congrès de Vancouver, montrent que chez 97 patients déjà traités par l'AZT, il est possible d'obtenir une baisse très importante de la charge virale se traduisant par une charge virale indétectable en PCR ARN (inférieure à 500 copies/ml), chez environ 78% des patients à 48 semaines de traitement.

IDV
800 mg x 3

AZT/3TC

IDV/AZT/3TC

ARN VIH (log)

- 1,6

- 0,7

- 2

% patients inférieurs à 500 copies

40%

5%

78%

CD4 (/mm3)

+ 105

0

+ 146

L'avancée thérapeutique apportée par les trithérapies permet en effet de suivre l'efficacité d'une association de molécules non plus seulement sur la baisse de la charge virale, mais sur le pourcentage de patients présentant une charge virale indétectable après plus de 6 mois de traitement. La remontée des CD4 est ici encore modeste, de l'ordre de + 150/mm3.

Cependant, il faut souligner que malgré les excellents résultats sur la charge virale à court et moyen terme, on ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité clinique de l'indinavir. Un essai basé sur la survenue d'événements cliniques est actuellement en cours au Brésil, et une étude de type méta-analyse des différents événements cliniques dans les essais de phase II devrait avoir lieu dans les mois qui viennent.

L'indinavir (Crixivan) a obtenu une AMM aux Etats-Unis en mars 1996, il est disponible en France dans le cadre d'une ATU pour les patients ayant des CD4 inférieurs à 200 et devrait avoir son AMM dans les mois qui viennent.


Le Nelfinavir

Les premiers résultats de cet inhibiteur de protéase (Viracept, Agouron) à court terme ont été donnés à la Conférence de Vancouver. Ce produit a une bonne biodisponibilité. En association avec le D4T chez des patients déjà prétraités avec des CD4 > 200, la dose de 1000 mg/jour entraîne une baisse de la charge virale de - 2 log à un mois et de - 1,4 log à 5 mois avec une montée moyenne des CD4 de 105/mm3. Les troubles digestifs sont fréquents (1/3 des cas). Si ces données sont confirmées à moyen terme, ce produit aurait un double intérêt : bon passage dans le système nerveux central, génotype de résistance différent de celui des 3 autres produits.


Les Inhibiteurs de protéase en développement

Le composé de Ciba Geigy (CGP - 61755) paraît avoir un bon profil : faible liaison aux protéines, bonne biodisponibilité in vivo. En revanche, le produit Upjohn (U103017) ne sera pas développé en raison d'une toxicité hépatique. Un effet antiviral net a été obtenu chez la souris hu-SCID avec le produit KNI-272. Un nouveau composé d'Abbott aurait une activité supérieure au ritonavir in vitro et, surtout, resterait efficace sur des souches ritonavir résistantes.


Inhibiteurs de protéase : problèmes en suspens

Système nerveux central

On manque de données à cet égard. Chez l'animal, le ritonavir et l'indinavir semblent peu passer dans le système nerveux central. La biodisponibilité du saquinavir chez l'animal semble légèrement supérieure. Les données chez l'homme sont très préliminaires et montrent un mauvais passage pour les trois produits.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur le passage transplacentaire des trois inhibiteurs de protéase. En tout état de cause, il est très prématuré d'utiliser ce type de produit au cours de la grossesse. Ceci est particulièrement vrai avec l'indinavir et le ritonavir, qui ont une interaction importante avec le cytochrome p450 et qui peuvent entraîner, au plan théorique, des anomalies au niveau d'un foie foetal non mature ainsi qu'une hyperbilirubinémie néo-natale. Le saquinavir a une interaction plus faible avec le cytochrome p450 et pourrait donc être utilisé en fin de grossesse dans le cadre d'essais thérapeutiques.

Restauration du déficit immunitaire-ganglions

Ici aussi, on manque de données. L'efficacité très nette de ces molécules sur la charge virale a été essentiellement étudiée par la charge virale plasmatique. Des données préliminaires suggèrent une bonne pénétration des inhibiteurs de protéase au niveau des ganglions ainsi qu'une action des trois inhibiteurs de protéase au niveau des cellules folliculaires dendritiques. Quelques observations ont été rapportées montrant une baisse concomitante de la charge virale ganglionnaire et plasmatique, mais moins marquée au niveau des ganglions.

Il est frappant de constater que l'augmentation des CD4 sous l'effet des trois inhibiteurs de protéase est plus modeste que leur effet sur la charge virale plasmatique. Les premiers résultats montrent que la production des CD4 correspond à une expansion périphérique de cellules T CD4 «mémoires» et non de T «naïves». Une des questions qui se pose est la valeur fonctionnelle des CD4 qui apparaissent lors des premières semaines de traitement. On ne sait pas, en particulier, si le répertoire de ces cellules CD4 (répertoire TCR Vb) est différent du répertoire initial ou s'il s'agit uniquement d'une expansion du répertoire initial. L'analyse des fonctions CTL et du réseau de cytokines n'a pas encore été effectuée. Il s'agit là d'une question importante car on peut imaginer qu'avec une baisse significative de la charge virale en périphérie, on se trouve avec un système immunitaire peu fonctionnel.

Interactions médicamenteuses

Tous les inhibiteurs de protéase peptidiques sont susceptibles d'interagir avec la pharmacocinétique des drogues qui font intervenir une métabolisation hépatique. Ceci est lié à l'interaction forte, en particulier pour l'indinavir et le ritonavir, avec le cytochrome p450. Le ritonavir se comporte comme un inhibiteur puissant du cytochrome p450 et il peut également induire la formation de certaines isoformes du p450 et de la glucuronyl transférase.

Le kétoconazole, souvent utilisé chez les patients avancés dans la maladie, est un inhibiteur connu du cytochrome p450 3A4. Il augmente l'aire sous la courbe de l'indinavir d'environ 70%. De façon théorique, on peut imaginer que l'utilisation de ces produits permet d'obtenir de plus grandes concentrations de l'inhibiteur de protéase. De nombreux produits qui inhibent le cytochrome p450 3A4 pourraient être des candidats. En fait, cette pratique ne peut être recommandée pour l'instant.

A l'inverse, le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir peuvent être administrés de façon normale et sans problème particulier avec le cotrimoxazole, l'isoniazide, le fluconazole, la clarithromycine. Les interactions avec les oestroprogestatifs sont encore mal connues. On peut noter à cet égard, à long terme, une augmentation des triglycérides de façon importante lorsqu'il existe une administration conjointe aux oestroprogestatifs.

Efficacité, résistance clinique, pharmacocinétique individuelle

Un des problèmes importants avec les inhibiteurs de protéase est le fait que leur efficacité antivirale est liée à la dose. Les doses nécessaires pour obtenir un effet antiviral maximum ont été atteintes avec l'indinavir et le ritonavir et des doses supérieures peuvent potentiellement exposer à des effets toxiques plus importants. Il est donc essentiel que les patients qui reçoivent ces inhibiteurs de protéase les prennent de façon régulière et continue car une compliance moyenne peut conduire à un sous-dosage et à l'apparition de résistances. Ceci a été clairement démontré dans les phases I et II avec l'indinavir et le ritonavir, où les résultats initiaux avec des doses trop faibles montraient l'apparition de résistance en quelques semaines.

Contrairement aux anti-transcriptase inverse, où le dosage et les études pharmacocinétiques ont un intérêt limité, il est possible que pour les inhibiteurs de protéase, le suivi thérapeutique puisse bénéficier d'un dosage. En effet, un tel dosage pourrait aider à vérifier que la dose thérapeutique est atteinte (compte tenu de la variabilité importante inter-individu pour une même posologie), que les phénomènes de résistance éventuels sont liés à un dosage plasmatique insuffisant. Enfin, il pourrait aider également à préciser si la toxicité est liée à des taux plasmatiques trop élevés. En pratique, ces dosages ne sont pas utilisables dans l'immédiat. Ils nécessitent l'utilisation de chromatographie de haute affinité, de réalisation difficile et coûteuse. Dans l'avenir, ils pourraient être réservés à certains patients.

Résistance clinique

Les phénomènes de résistance sont développés dans un autre chapitre de ce numéro. L'échappement thérapeutique paraît être lié essentiellement à l'inhibition incomplète de la replication virale. Les inhibiteurs de protéase en association permettent donc, au plan théorique, en inhibant la réplication de façon beaucoup plus importante que ce qui avait été observé jusqu'à maintenant, de réduire l'apparition de phénomènes de résistance. Néanmoins, on manque de données sur l'apparition de ceux-ci au niveau des souches ganglionnaires chez les malades traités par inhibiteurs de protéase.

Les données disponibles actuellement semblent indiquer des différences importantes dans l'acquisition des résistances aux inhibiteurs de protéase. Le ritonavir et l'indinavir sélectionnent principalement des mutations de façon progressive au niveau d'une dizaine de codons &endash;en particulier du codon 82 et 84. On considère qu'il y a une résistance avec ces deux produits lorsqu'il y a au moins trois mutations. La résistance croisée entre les deux produits est forte, d'environ 80%. Le saquinavir induit plutôt des mutations au niveau des codons 90 et 48. Le profil de résistance paraît donc différent. L'utilisation prolongée du saquinavir ne semble pas induire de résistance au ritonavir et à l'indinavir. A l'inverse, les souches devenues résistantes au ritonavir et à l'indinavir demeurent sensibles au saquinavir. Enfin, le profil de résistance du nelfinavir paraît différent des trois produits précédents.

Perspectives

Les données concernant les inhibiteurs de protéase, bien qu'encore limitées dans le temps, indiquent que cette nouvelle famille d'antirétroviraux a une action puissante en particulier en association. Ils constituent donc un élément majeur de la thérapeutique.

Jusqu'ici, les inhibiteurs de protéase ont été utilisés en association avec des anti-transcriptase inverse. On peut également imaginer que les inhibiteurs de protéases pourront être utilisés en association entre eux, puisqu'ils ont des profils de résistance différents. Les premiers résultats concernant l'association du ritonavir et du saquinavir ont été communiqués à Vancouver. La biodisponibilité du saquinavir est augmentée par le ritonavir : augmentation de l'aire sous la courbe du saquinavir d'un facteur 30. L'association ritonavir (600 mg deux fois/jour) et saquinavir (400 mg deux fois/jour) est bien tolérée. A 6 semaines, elle entraîne une baisse de la charge virale d'environ 2 log chez 90% des patients qui ont une charge virale indétectable en PCR ARN mais également en cellules infectantes. Cette association constitue un élément intéressant pour le futur.

A côté de leur efficacité antivirale très grande, le problème en pratique clinique des inhibiteurs de protéase va être celui de leur tolérance et donc de la compliance des malades au traitement. Un effort doit être réalisé pour expliquer aux patients l'importance particulière qu'il y a à prendre ces médicaments de façon régulière. Des améliorations de la présentation et de la tolérance clinique &endash;en particulier digestive&endash; de ces inhibiteurs de protéase sont souhaitables à court terme.

On dispose de très peu de données jusqu'à maintenant sur l'effet de ces inhibiteurs de protéase au niveau de sites sanctuaires, en particulier ganglionnaire. On sait qu'ils inhibent de façon très rapide la réplication virale au niveau des cellules CD4 circulantes. Ils inhibent de façon plus lente l'infection au niveau macrophagique.

La traduction en termes de bénéfice clinique de l'activité antivirale est bien entendu nécessaire, comme l'obtention d'informations supplémentaires sur la durée de celle-ci.