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n°15 - avril-mai 97


face a face

Les résultats définitifs de l'essai HIV 87 justifient l'arrêt de développement du ditiocarb (Imuthiol®)

Jean-François Chambon
Directeur médical d'Arcat-sida (Paris)






Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Study of Ditiocarb (Imuthiol) in Human Immunodeficiency Virus-Infected Asymptomatic and Minilally Symptomatic Patients
The HIV87 Study Group
AIDS Research and Human Retroviruses, 1993, 9, 1, 83-89

La publication des résultats définitifs de l'essai visant à évaluer contre placebo l'efficacité et la toxicité de l'Imuthiol® à un stade précoce de l'infection à VIH signe, en confirmant les résultats préliminaires défavorables, l'arrêt de l'Imuthiol. Jean-François Chambon et Jean-Michel Dariosecq reviennent sur l'histoire de cet essai et exposent les questions et les enjeux induits par celui-ci.

Les méfaits causés par l'absence de stratégie de communication face à des résultats négatifs

Dans la plus grande discrétion, les résultats définitifs de l'essai HIV 87 visant à évaluer contre placebo l'efficacité et la toxicité de l'Imuthiol® (ditiocarb) prescrit à un stade précoce de l'infection par le VIH viennent d'être publiés dans Aids Research and Human Retroviruses. Ces résultats étaient pourtant attendus depuis plus d'un an et demi, après l'annonce par le laboratoire Pasteur-Mérieux, par voie de communiqué de presse du 23 juillet 1991, de la suspension de la distribution de l'Imuthiol du fait de résultats préliminaires de l'essai « non explicables et défavorables aux produits ». Ces résultats définitifs confirment malheureusement ces premières données et signent l'arrêt du développement de l'Imuthiol dans cette indication.

L'essai HIV 87 a commencé en juillet 1987, et 1 650 patients ont été inclus par 31 centres entre cette date et septembre 1988. L'Imuthiol était prescrit à la dose de 10 mg/kg par voie orale une fois par semaine, le suivi prévisionnel étant de 24 mois. L'essai s'adressait à des patients asymptomatiques ou présentant une lymphadénopathie persistante, quel que soit leur taux de lymphocytes CD4. Les principaux critères de jugement étaient : la progression clinique de l'infection sous forme d'ARC ou de sida, le décès et l'évolution du taux de lymphocytes CD4, bien que ce dernier ne soit pas considéré comme un critère de progression de l'infection. Conformément aux dispositions fixées par le comité indépendant avant la levée d'aveugle, 11 centres, représentant 14 % des patients initialement inclus, ont été exclus de l'analyse, principalement du fait d'un taux de perdus de vue trop important, supérieur à 25%. En outre, 76 patients n'ont pas poursuivi le traitement après le premier jour. L'analyse de l'essai porte donc sur 1 333 patients inclus dans 20 centres, 669 randomisés dans le bras Imuthiol et 664 dans le bras placebo. Moins de 10 % de ces patients ont été perdus de vue, sans différence significative entre les deux groupes. Les deux groupes de patients étaient comparables à l'inclusion, excepté pour leur taux de lymphocytes CD4 qui était significativement plus bas dans le groupe Imuthiol (416 contre 458/mm3). Les interruptions de traitement ont été plus fréquentes dans le groupe Imuthiol (335 contre 268), essentiellement en liaison avec un taux de progression de la maladie plus important (138 contre 109) et la survenue d'effets secondaires (72 contre 19). Ces derniers ont été ceux auparavant connus et aucun effet secondaire grave n'a été observé.

L'analyse en intention de traiter pour les 1 333 patients ayant poursuivi leur traitement après le premier jour montre un taux de progression vers le sida significativement supérieur pour les patients du groupe Imuthiol (106 progressions - taux d'incidence 9,1/100 personnes-années) par rapport au groupe placebo (68 progressions - TIB 5,7/100 personnes-années). Le risque relatif (RR) était donc de 1,58 (p = 0,003) et restait significativement supérieur après ajustement du taux de lymphocytes CD4 : RR ajusté = 1,41 (p = 0,027). 285 patients ont présenté un ARC (157 dans le groupe Imuthiol et 128 dans le groupe placebo), et 55 patients sont décédés (34 dans le groupe Imuthiol et 21 dans le groupe placebo). Le risque relatif de progression vers une infection opportuniste définissant le sida ou vers l'ensemble des événements ARC-sida-décès a donc été significativement supérieur dans le groupe Imuthiol. Cette tendance persistait après ajustement sur le taux de CD4, bien que n'étant alors plus significative sur le plan statistique. Il faut noter que cette progression plus rapide vers le sida des patients du groupe Imuthiol a été observée dès le début de l'étude et ce quelles que soient les manifestations définissant le sida. Une analyse stratifiée en fonction du taux de CD4 (> 500 ; < 200 ; [200-500]) montre des résultats allant dans le même sens, quelle que soit la strate et la situation clinique au début de l'étude. Une décroissance régulière du taux de CD4 a été observée parallèlement dans les deux groupes tout au long de l'étude.

En définitive, ces résultats sont donc très défavorables à l'Imuthiol. De plus, le fait que le risque relatif de progression vers le sida, bien que moins élevé, reste néanmoins statistiquement supérieur pour les patients du groupe Imuthiol après ajustement du taux de lymphocytes CD4 ne permet pas d'éliminer un effet délétère du produit. En tout état de cause, et selon les conclusions des auteurs : « Un effet bénéfique de l'Imuthiol sur la progression de l'infection par le VIH, prescrit dans les conditions de cette vaste étude, peut être exclu. »

L'Imuthiol® n'est pas le premier produit proposé comme traitement de fond de l'infection par le VIH, puis abandonné à la suite de résultats négatifs d'essais thérapeutiques contrôlés, mais c'est celui dont le développement clinique a été poussé le plus loin, suscitant d'ailleurs un véritable enthousiasme médiatique en avril 1991, suite à la publication dans le Jama d'un essai randomisé réalisé aux Etats-Unis. C'est en 1983 que la première administration en ouvert de l'Imuthiol à 6 patients atteints d'infection par le VIH a été réalisée (étude INIT 83 (1)). Au vu des résultats, considérés comme encourageants, une deuxième étude en ouvert a été entreprise aux Etats-Unis en 1985 (USA 85) auprès de 40 patients et, parallèlement, la première étude contrôlée contre placebo a débuté en France (FRA 85 (2,3)). En 1986 et 1987, 3 autres essais comparatifs ont été mis en route chez des patients à des stades différents de l'infection : l'un en Allemagne (FRG 86) chez 57 patients du groupe III ou IVC2 de la classification du CDC, pour un suivi de 6 mois ; un autre à nouveau aux Etats-Unis (USA 87) chez 387 patients atteints d'ARC ou de sida pour un suivi de 24 semaines ; le dernier en France (HIV 87) chez des patients en grande majorité asymptomatiques pour un suivi de 2 ans (4,5). L'ensemble de la phase clinique de développement du produit aura donc duré au total 10 ans, ce qui ne fait qu'accroître la déception au regard de ces résultats définitifs.

En fait, plusieurs controverses ont émaillé ces 10 ans. La première s'est poursuivie tout au long de l'essai et concerne le mode d'action de l'Imuthiol, puisqu'il n'a jamais été possible de mettre en évidence in vitro une action antirétrovirale du produit. La seconde a été suscitée par la médiatisation tapageuse des résultats de la deuxième étude américaine, publiée en mars 1991. Celle-ci avait été alors soutenue par un dossier de presse du laboratoire très affirmatif quant à l'efficacité du produit, laissant d'ailleurs entendre à tort qu'un « protocole compassionnel » aurait été autorisé par le ministère de la Santé (6). La troisième et, espérons-le, la dernière aura été déclenchée fin juillet 1991, soit quelques semaines seulement après l'enthousiasme, par l'annonce brutale et sans concertation préliminaire, encore une fois par voie de presse, de l'arrêt de la distribution du produit, alors qu'un grand nombre de patients suivaient encore ce traitement (7).

L'histoire faisant parfois plus que semblant de se répéter, et les circonstances de la médiatisation des résultats de l'essai Concorde début avril 1993 étant encore fraîches dans nos mémoires, il est probablement utile de tenter de dégager quelques enseignement du développement de l'Imuthiol. Le premier sera de rappeler à nouveau l'extraordinaire difficulté, dans laquelle nous sommes toujours aujourd'hui, pour valider rapidement un produit proposé comme traitement de fond de l'infection par le VIH, et, conséquemment, la prudence qui devrait être de règle lors de l'extrapolation à d'autres patients des résultats observés pour un groupe défini de patients dans un essai donné. A fortiori quand cet essai concerne un petit nombre de patients, traités sur une courte période de temps avec des critères de jugement clinique. Le second, et qui me semble le plus important, concerne la stratégie de communication qui devrait être prédéfinie et suivie lors du développement d'un produit potentiellement intéressant et lors de l'annonce des résultats d'un essai thérapeutique dans le domaine de l'infection par le VIH. Il n'est ainsi plus acceptable que des données scientifiques issues d'essais thérapeutiques bien définis puissent être utilisées pour favoriser la promotion marketing d'un produit dans des indications qui dépassent largement les observations de l'essai. L'urgence de la situation des personnes atteintes appelle naturellement une accélération des procédures, y compris de celles conduisant à la médiatisation des données, mais celles-ci ne doit pas être un élément supplémentaire de brouillage de l'information.

Toute démarche de communication devrait donc reposer sur une analyse précise des attentes et des besoins des différentes catégories de personnes intéressées, et principalement des cliniciens investigateurs de l'essai et des patients qui y ont participé, voire qui y participent encore. Quels que soient les résultats de l'essai, une stratégie précise devrait être arrêtée pour assurer en premier lieu leur information. De ce point de vue là aussi, l'arrêt de la distribution de l'Imuthiol restera dans les mémoires comme l'archétype de ce qu'il ne faut pas faire. Ceci est d'autant plus regrettable que l'essai HIV 87 était aussi l'essai de toutes les gageures. Il s'agissait d'un des tout premiers grands essais multicentriques réalisé en France dans ce domaine et il avait permis l'implication d'un grand nombre de malades, mais aussi de nombreux médecins généralistes. Les uns et les autres risquent, à juste titre, d'être déçus aujourd'hui, non seulement parce que le produit n'a pas tenu ses promesses - mais ceci fait partie de la logique même de la recherche clinique -, mais surtout parce que la confiance et le courage qu'ils avaient manifesté en s'engageant et en participant à l'essai n'ont pas été respectés.

- Jean-François Chambon

1 - Lang J.M., Oberling F., Aleksijevic A. et coll.

«Immunomodulation with diethyldithiocarbamate in patients with AIDS-related complex»

Lancet, 1987, ii, 1066

2 - Brewton G.W., Hersh E.M., Rios A. et coll.

«A pilot study of diethyldithiocarbamate in patients with acquired immune deficiency syndrome» «(AIDS) and the AIDS-related complex»

Life Sci., 1989, 45, 2509-2520

3 - Lang J.M., Touraine J.L., Trepo C. et coll.

«Randomized double-blind placebo-controlled study of ditiocarb sodium (Imuthiol®) in human immunodeficiency virus infected»

Lancet, 1988, ii, 702-706

4 - Reisinger E.C., Kern M. et coll.

«Inhibition of HIV progression by ditiocarb»

Lancet, 1990, 335, 679-682

5 - Hersh E.M., Brewton G., Abrams D. et coll.

«Ditiocarb sodium (diethyldithiocarbamate) therapy in patients with symptomatic HIV infection and AIDS. A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study»

Jama, 1991, 265, 1538-1544

6 - Fontenay F., Landman R.

« Le point sur l'Imuthiol. Un produit toujours expérimental »

Le Journal du sida, 1991, 29, 19-21

7 - Fontenay F.

« Distribution suspendue de l'Imuthiol. Une décision sans retour »

Le Journal du sida, 1991, 31/32, 15-18