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n°133 - juillet 2007

 


VIH – TUBERCULOSE

VIH, tuberculose et IRIS

 

Guillaume Breton

Service de Médecine Interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris)

 






«Tuberculosis-associated immune reconstitution disease : incidence, risk factors and impact in an antiretroviral treatment service in south Africa
S.D.Lawn, L.Myer, L.G.Bekker, R.Wood
AIDS, 2007, 21, 335-341

La tuberculose est la principale cause de mortalité au cours de l'infection par le VIH où l'on rediscute de la place de l'IRIS dans cette mortalité.

 

La prise en charge de ces deux pathologies est rendue complexe par l’insuffisance de collaboration entre les programmes de lutte contre la tuberculose et contre le VIH dans les pays à ressources limitées, par la difficulté du diagnostic, en particulier des tuberculoses extrapulmonaires, et par l’émergence de tuberculose résistante. De plus, le traitement de ces deux infections pose le problème d’interactions médicamenteuses, d’une fréquence accrue des effets secondaires, et enfin de la survenue d’un syndrome de reconstitution immune.

Reconstitution immune

Au cours de l’infection par le VIH, le traitement antirétroviral permet une reconstitution, au moins partielle, de la réponse immune qui se traduit par une diminution de la fréquence des infections opportunistes et de la mortalité. Cette reconstitution immune peut cependant aussi être à l’origine de manifestations pathologiques, traduisant une réponse immune excessive, qui sont regroupées sous l’appellation de syndrome de reconstitution immune (IRIS : immune reconstitution inflammatory syndrome)1. La tuberculose est à l’origine de plus de la moitié des cas d’IRIS2. La fréquence de l’IRIS au cours de la tuberculose atteint 25% à 43% dans les études réalisées en Europe et aux Etats-Unis. Les premières études réalisées dans des pays à ressources limitées (Inde et Thaïlande) ont retrouvé des incidences plus faibles - entre 8 et 12,6%2. L’étude de Stephen Lawn et al. est la première réalisée en Afrique subsaharienne, où l’incidence de la tuberculose et celle du VIH sont les plus élevées.

Milieu communautaire

Les auteurs ont réalisé une étude de cohorte dans un centre de santé basé au Cap, en Afrique du Sud, dans le cadre d’un programme d’accès aux ARV. Tous les patients adressés par un centre de dépistage VIH/sida et ayant une indication au début d’un traitement ARV ont été inclus entre septembre 2002 et avril 2005. Les indications de traitement ARV étaient basées sur les recommandation OMS 2002 - à savoir stade clinique OMS 3 et 4 et/ou CD4 < 200/mm3. Les patients ont été traités par stavudine (d4T), lamivudine (3TC) et, comme inhibiteur non nucléosidique, majoritairement l’efavirenz (EFV).
Le diagnostic d’IRIS a été porté rétrospectivement par l’analyse des dossiers médicaux. Les critères classiques ont été retenus : apparition ou aggravation des symptômes de la tuberculose après l’introduction du traitement antirétroviral chez des patients qui avaient bien répondu au traitement antituberculeux, après exclusion d’une autre infection opportuniste, d’un effet secondaire des traitements, d’une inefficacité du traitement antituberculeux ou d’une tuberculose multirésistante1.

Facteurs de risque d’IRIS

Au total, 756 patients naïfs d’ARV ont été évalués après 4 mois de traitement ARV. L’âge médian était de 33 ans et 73% des patients étaient des femmes. 160 patients (21%) recevaient un traitement antituberculeux lors du début du traitement ARV. Parmi ces 160 patients traités pour une tuberculose, certains avaient débuté le traitement antituberculeux avant d’être adressés au centre ARV, ce qui expliquerait un délai parfois long entre le début du traitement antituberculeux et le début du traitement ARV, 105 jours en médiane (étendue interquartile : 61-164 jours). Les patients traités pour une tuberculose avaient, comparativement aux autres patients, des CD4 plus bas (68/mm3 vs 101/mm3, p < 0,001) et une charge virale VIH plus élevée (4,96 log vs 4,84 log, p = 0,003).
Au total, 19 patients (12%) ont présenté un IRIS, en médiane 2 semaines après le début du traitement ARV. La fréquence d’IRIS était de 32% parmi les patients ayant débuté le traitement ARV dans les 2 premiers mois après le début du traitement antituberculeux. Les manifestations cliniques les plus fréquentes ont été l’aggravation de lésions pulmonaires (n = 7) ou ganglionnaires pré-existantes (n = 1) et le développement de nouvelles localisations de tuberculose chez 7 patients : adénopathie (n = 3), hépatomégalie (n = 2), arthrite (n = 1), granulome digestif (n = 1). Deux patients sont décédés en raison d’un IRIS qui n’a été diagnostiqué que rétrospectivement. La survenue des symptômes d’IRIS a nécessité des consultations pour 3 patients et des hospitalisations pour 4 patients. Seul deux patients ont été traités par corticoïdes.
Les auteurs ont comparés les caractéristiques des 141 patients n’ayant pas présenté d’IRIS à celle des 19 patients ayant présenté un IRIS. En analyse multivariée, le faible nombre de CD4 (p = 0,018) et le début précoce du traitement ARV (p < 0,001) étaient significativement associés à la survenue d’un IRIS, alors que la charge virale VIH élevée et la localisation extrapulmonaire de la tuberculose ne l’étaient pas (voir figure 1).

Prise en charge

Les principales limites de cette étude sont la difficulté du diagnostic de certitude de l’IRIS et les biais inhérents à la méthodologie rétrospective. Le suivi ambulatoire des patients peut, de plus, être responsable d’une sous-évaluation des cas d’IRIS peu symptomatiques dont l’évolution est spontanément favorable dans un quart des cas2. Ces éléments sont peut-être corroborés par les manifestations un peu inhabituelle de l’IRIS majoritairement représentés par des atteintes respiratoires (47%) plus que ganglionnaire (21%) alors que les données de la littératures sur 171 IRIS retrouvaient principalement des atteintes ganglionnaires (67%), de la fièvre (42%) et enfin des atteintes respiratoires (23%) (données personnelles non publiées). Malgré ces limites, cette étude montre une incidence d’IRIS de 32% lorsque les ARV sont débutés dans les deux mois après le début du traitement antituberculeux. Ces résultats sont comparables aux incidences observées en Europe, où les traitements antirétroviraux sont majoritairement débutés tôt. Cette étude réalisée en milieu communautaire en zone de forte endémie, ce qui concerne la majorité des personnes vivant avec le VIH/sida, confirme donc bien l’importance de l’IRIS dans ce contexte. L’incidence globale plus faible, de 12% d’IRIS, est la conséquence d’un début assez tardif du traitement antirétroviral qui traduit avant tout les difficultés de coordination des programmes de lutte contre la tuberculose et contre le VIH/sida.

Par ailleurs, cette étude rapporte les premiers cas de décès en rapport avec un IRIS au cours de la tuberculose. Ce risque est régulièrement évoqué mais, à ce jour, aucun cas de décès au cours d’IRIS associé à la tuberculose n’avait été publié3. Ces décès, qui sont survenus précocement et dont le diagnostic n’a été porté que rétrospectivement, suggèrent que l’IRIS puisse être un des facteurs de la mortalité précoce observée dans les cohortes de patients traités par ARV dans les pays à ressources limitées.
Les précédentes études rétrospectives, avec des effectifs souvent faibles, avaient identifié trois facteurs de risque d’IRIS au cours de la tuberculose : la dissémination ou la localisation extrapulmonaire de la tuberculose, le délai d’introduction des ARV et l’immunodépression initiale2,3. Cette étude confirme, pour la première fois, que le délai d’initiation des ARV et l’immunodépression sont des facteurs indépendants associés la survenue d’un IRIS. De façon un peu surprenante, les auteurs ne retrouvent pas d’association entre la survenue d’un IRIS et la localisation extrapulmonaire de la tuberculose. La localisation extrapulmonaire de la tuberculose est corrélée à l’immunodépression, ce qui peut suggérer que ces deux facteurs sont liés ; mais la difficulté de l’accès aux examens complémentaires, en particulier d’imagerie par scanner, peut être aussi être responsable d’une sous-évaluation des localisations extrapulmonaires de la tuberculose et expliquer, en partie, ces résultats.

Plusieurs conclusions importantes peuvent être tirées de cet article : confirmation de la fréquence de l’IRIS dans une zone de forte endémie, confirmation des complications potentiellement vitales si le diagnostic n’est pas fait et mise en évidence de deux facteurs de risque indépendants qui sont l’immunodépression profonde et le début précoce des antirétroviraux. Les applications pratiques dans la prise en charge des patients restent cependant limitées. Le fait de retarder la mise en route du traitement ARV pourrait en théorie permettre de limiter le risque d’IRIS - mais risque surtout d’être délétère. Les auteurs de cette étude ont, en effet, récemment rapporté, à partir de cette même cohorte, que la majorité des décès survenant chez des patients coinfectés par le VIH et la tuberculose était liée au retard du traitement antirétroviral et à la survenue d’infections opportunistes - et non pas à des problèmes de toxicité, d’interactions médicamenteuses ou d’IRIS4. La réponse à cette question devrait cependant être apportée par les études prospectives qui ont débuté au Cambodge et en Afrique du Sud. Malgré les difficultés dans la conduite diagnostique et thérapeutique de l’IRIS, la prévention de cette pathologie, dont l’évolution est parfois spontanément favorable, ne doit pas faire perdre de vue l’apport considérable des traitement antirétroviraux en termes de diminution de la mortalité.

Les points clés

Dans cette cohorte de160 patients traités par antituberculeux et ARV en milieu communautaire en Afrique australe, la médiane de CD4 était de 68 CD4/mm3.

La fréquence de l’IRIS au cours de la tuberculose était de 12%, allant jusqu’à 32% lorsque le traitement ARV était débuté dans les 2 mois après le début du traitement antituberculeux.

En l’absence de diagnostic et de traitement, la mortalité atteignait 10%.

Les facteurs de risques indépendants retrouvés étaient l’immunodépression initiale et le début précoce des antirétroviraux.



1 - Shelburne SA, Hamill RJ, Rodriguez-Barradas MC et al.
"Immune reconstitution inflammatory syndrome : emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy"
Medicine, 2002, 81, 213-227
2 - Breton G.
"Syndrome de reconstitution immunitaire chez les patients infectés par le VIH"
Lettre de l’Infectiologue, 2006, 3, 116-125
3 - Lawn SD, Bekker LG, Miller RF
"Immune reconstitution disease associated with mycobacterial infections in HIV-infected indivuduals receiving antiretrovirals"
Lancet Infect Dis, 2005, 5, 361-73
4 - Lawn S et al.
"TB-associated Immune Reconstitution Disease : Incidence, Risk Factors, and Effect within an ART Program in Sub-Saharan Africa"
#863, CROI 2007