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n°132 - mars/avril 07

 


Congrès de l’American Association for the Study of Liver Diseases, Boston 2006

Des nouvelles de l'AASLD : perspectives thérapeutiques et hépatites

 

Stéphane Lévy

Service d'hépato-gastroentérologie, Hôpital Robert Debré (Reims)

 








Cette année encore, le Congrès de l'American Association for the Study of Liver Diseases qui s'est tenu à Boston a été l'occasion de faire le point sur les molécules antivirales pour la prise en charge du VHC.

 

Comme c’est le cas depuis la présentation de la première antiprotéase spécifique du VHC en 2002, le BILN-3130 (dont le développement est arrêté), les regards ont été attirés vers les présentations de nouvelles molécules antivirales, avec des résultats souvent très préliminaires. L’amélioration des résultats du traitement classique par bithérapie par interféron pégylé (Peg-IFN) et ribavirine reste donc d’actualité, avec des marqueurs prédictifs précoces de réponse complète et prolongée et des essais de durée de traitement optimale (plus court pour des répondeurs dits rapides ou plus prolongés pour des sujets résistants), le but étant de proposer des traitements "à la carte" comme on dit dans les pays anglo-saxons.

En ce qui concerne le VHB, l’AASLD 2006 a permis un certain recul sur les premières molécules analogues (6 ans pour la lamivudine) et voit se multiplier les nouvelles molécules dont l’efficacité doit désormais être testée sur les mutations de résistance induites par les cousines plus âgées. Avec une certaine audace remarquée par les infectiologues, des hépatologues présentaient enfin des ébauches d’essais de multithérapie pour le traitement de l’infection par le VHB.

VHC - nouvelles antiprotéases

Cette année encore, les yeux et les oreilles étaient rivées vers les dernières nouvelles des anti-protéases.
L’antiprotéase orale qui semble la plus avancée dans son développement (phase II en cours en France) est - jusqu’à nouvel événement - la VX-950 ou Télaprevir des laboratoires Vertex (8 présentations). Rodriguez-Torres (abstract #927) et Forestier (abstract #1142) présentaient les résultats du suivi en cours de protocole de 14 patients en mono (réduction de 4,4 log de l’ARN-VHC) et bithérapie VX-950 plus Peg-IFN (réduction de 5,5 log) pendant 28 jours. A S24, l’ARN-VHC était indétectable pour 9 patients sur 11. Des variants résistants précoce de la NS3 sont décrits (présentés à l’EASL 2006 à Vienne) mais restent sensibles à l’IFN, ce qui milite en faveur d’une bithérapie (Zhou et al. abstract #89, Kieffer et al. abstract #92). L’échappement n’était décrit que chez les patients traités en monothérapie.

Autre molécule, la Valopicitabine (ou NM283) - inhibiteur de la polymérase du VHC. Lawitz et al. (abstract #93) ont traité en phase IIb, 174 patients jamais traités de génotype 1, répartis en 5 groupes (traitement séquentiel et posologies croissantes de NM283). La posologie optimale semble être 200 ou 400 mg/jour. A S4, tous les patients des bras comportant une bithérapie avaient une réduction de leur charge virale supérieure à celle obtenue avec un traitement par Peg-IFN seul, qui se maintenait à partir de S12 jusqu’à S24 quelle que soit la posologie de NM283 (avec 200 mg/jour, 68% ont un ARN-VHC < 20 UI/ml). Contrairement aux sujets non-répondeurs, il n’y a pas de mutation de résistance chez ces patients naïfs de tout traitement antiviral. Des études de trithérapie avec la ribavirine sont désormais attendues.

Autre anti-polymérase orale et autre étude de phase Ib, Roberts et al. (LB2) ont étudié l’efficacité et la tolérance de la R1626 (prodrogue du R1479), en multicentrique randomisé contre placebo chez 47 patients de génotype 1. Seules les posologies de 1500 et 3000 mg sont actuellement testées (effets hématologiques à posologies supérieure), avec une réduction médiane maximale de 2,7 log à J28.

La CPG 10101 ou ActilonTM est un agoniste injectable des récepteurs Toll-like 9 (TR9), inducteur oral de l’IFN comportant aussi une action synergique avec la ribavirine. Jacobson et al. (abstract #96) ont randomisé 74 patients de génotype 1b rechuteurs à une bithérapie classique. A S12 (mais aussi à S24), la réduction moyenne de l’ARN-VHC était significativement supérieure dans le groupe trithérapie (50% versus 13%, réduction d’environ -3 log). Résultats finaux en 2007.

Citons enfin le DEBIO-025, inhibiteur de la cyclophiline (ligands inhibiteurs de la réplication du VHC dans le système réplicon), présenté par Flisiak et al. (abstract #1130) avec une étude randomisée en double aveugle de phase Ib.

Beaucoup se sont étonnés de la présentation en séance plénière de Schiffman et al. (abstract #95) qui vantait l’avenir d’un inhibiteur non spécifique de l’apoptose (pancaspase) qui faisait diminuer de façon significative le taux des transaminases de plus de 204 patients avec une fibrose liée au VHC, sans que l’on sache s’il existait un effet sur l’histologie ni sur la virémie ! Les auteurs suggèrent qu’un essai complémentaire soit réalisé.

VHC - Traitements "à la carte"

Dans une étude rétrospective de 568 patients de génotype 1, Zeuzem et al. (abstract #209) ont redéfini la valeur préthérapeutique seuil d’ARN-VHC prédicitve d’une réponse prolongée après 48 semaines de Peg-IFNa2a (180 mg/sem) et ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour). Lorsque la charge virale est < à 400000 UI/ml la réponse prolongée est évaluée à 70% alors qu’elle n’est que de 40% si celle-ci est > à 400000.
Dans un travail multicentrique, Berg et al. (abstract # 46) ont étudié les patients de génotype 1 "supers répondeurs", définis par une cinétique virale précoce (temps le plus court pour observer une indétectabilité de l’ARN-VHC dans le sang). Parmi 433 patients randomisés en 2 groupes (traitement de 48 semaines ou de 18 à 48 semaines en fonction de la réponse virologique précoce), environ 10% de la population a pu bénéficier d’un traitement antiviral plus court (18 vs 48 semaines) avec des résultats équivalents sur la réponse prolongée (90% à S72).
Dans un sous-groupe comparable de 431 patients monoinfectés par un génotype 1, Mangia et al. (abstract #1124) ont montré que l’absence de détection de l’ARN-VHC à S4 (seuil < 50 UI/ml) était un facteur indépendant de réponse virologique prolongée et permettait de ne traiter que 24 semaines (OR 1,51, IC 1,01-2,26). L’autre facteur prédictif indépendant était un score de fibrose <= 2.
A l’opposé, pour les patients dits difficiles, une étude préliminaire randomisée en double aveugle, présentée par Fried et al. (abstract #335), sur 188 patients de génotype 1, pesant plus de 85 kg et avec une charge virale élevée (> 800000 UI/ml) a montré qu’une posologie plus élevée de Peg-IFN (270 mg/sem) et/ou de ribavirine (1600 mg/jour) était bénéfique en termes de réponse virologique prolongée (19% de répondeurs supplémentaires) mais avec des effets indésirables plus fréquents... !
Dans ce même sous-groupe de patients, un traitement de 72 semaines (au lieu de 48) pourrait aussi être intéressant. Pearlman et al. (abstract #343) ont inclus 86 patients de génotype 1 et ont ainsi prolongé le traitement chez les patients qui avaient un ARN-VHC encore > à 2 log à S12 (répondeurs "lents"). La réponse virale prolongée était de 39% dans le groupe 72 semaines versus 18% avec 48 semaines de traitement. Il n’y avait pas plus d’arrêt ou de réduction de posologie dans les 2 groupes. L’interêt d’un traitement "à la carte" est aussi confirmé, en multicentrique randomisé, par Ferenci et al. (abstract #390) : 77% de RVP avec 72 semaines de traitement (versus 37% avec 48 semaines) lorsque l’ARN-VHC était supérieur à 50 UI/ml à S12.

VHC - syndrome dépressif

Des présentations étaient consacrées au syndrome dépressif induit par l’IFN. Morasco et al. (abstract #379) ont randomisé 33 patients en double aveugle pour recevoir en préventif de la paroxétine ou un placebo 4 semaines avant le début du traitement antiviral. L’étude ne montrait pas de différence significative pour l’incidence de la dépression induite par le traitement (> 30% dans les 2 groupes). Le Citalopram utilisé pour le traitement d’une dépression survenant lors du traitement par IFN semble efficace d’après Kraus et al (abstract # 344).
Sur 39 patients randomisés par type d’IFN (a2a et a2b), Sylvestre et al. (abstract #393) semblent montrer une différence entre les 2 types d’IFN en défaveur du Peg-IFN a2b évalué par un score cumulé (mais pas mensuel) de Beck Depression Inventory et SF-36. De plus, les patients traités avaient significativement plus de dépression et d’anxiété mais pas d’irritabilité (résultats à confirmer sur des cohortes plus importantes).

Sélection VHB

Chang et al. (abstract #109) présentait les résultats à 3 ans de l’entécavir (Baraclude®, AMM 2006), prolongement de l’étude publiée dans le NEJM et de la présentation de Gish à l’AASLD l’an dernier. A S48, 202 patients (sur 354 au départ) avaient une réponse virologique. Parmi ceux-ci, 119 ont poursuivis le traitement par entécavir (68% étaient asiatiques, 57% de génotype B ou C). A 3 ans, 90% (soit 82% en intention de traiter les 354 patients) avaient un ADN-VHB < 300 copies/ml et 16% une séroconversion HBe (mais 33% une disparition de l’AgHBe). Après 3 ans de traitement, les mutations de résistance semblent rares chez les patients naïfs de tout traitement par nucléosides ; par contre, chez les patients ayant déjà une mutation de résistance à la LAM, 18% de résistance génotypique et 15% de rebond virologique étaient observés (Colonno et al., abstract #110).
Comparé avec l’adéfovir (ADE ou Hepsera®), Leung et al. (abstract #982) ont montré que la réduction de la CV était plus importante avec l’entécavir dès J10 (marqueur prédictif), à S12 et S24 (-6,97 vs 4,84 log). A S24, 45% des patients traités par entécavir avait un ADN-VHB indétectable contre 13% dans le groupe ADE.

Lai (abstract #91) a présenté les résultats finaux à 2 ans de l’étude randomisée GLOBE (phase III) chez 921 patients AgHBe positifs et 446 négatifs comparant la telbivudine (600 mg) à 100 mg/jour de lamivudine (LAM). Dans le groupe AgHBe positifs, à S104, la telbivudine (bien qu’ayant moins de résistance primaire) est significativement supérieure pour la diminution (-5,7 log vs -4,4) et la négativation (56% vs 36%) de l’ADN-VHB et le nombre de patients qui diminuent leurs transaminases mais pas pour la séroconversion e. Chez les patients qui ont séroconverti pour HBe, plus de 80% maintenaient cette séroconversion à plus de 35 semaines de l’arrêt du traitement. Bien que moins fréquente que dans le groupe LAM, 21,6% des patients avaient une mutation d’échappement M204I (seuls 4% si l’ADN-VHB était < 300 copies/ml à S24 ; cette valeur seuil prédisait aussi une séroconversion HBe de 46%).
Chez les patients AgHBe negatifs, la telbivudine était virologiquement plus efficace que la LAM. Les résistances primaires étaient aussi significativement plus faibles avec la telbivudine (0,9 vs 7,6%).

Après 5 ans de traitement efficace par ADE, peut-on arrêter le traitement ? Hadziyannis et al. (abstract #114) ont suivi 33 patients AgHBe négatifs avec un ADN < 1000 copies/ml et des ALAT normales après 5 ans de traitement. Une réapparition transitoire asymptomatique et sans anomalie biochimique de l’ADN-VHB était observée chez tous les patients (y compris 3 qui avaient une disparition de l’AgHBs). 70% des 67% avec une rémission biochimique à 1 an avaient un ADN-VHB < 1000 copies/ml. La question d’un traitement encore plus prolongé se pose donc à nouveau.

VHD

Deux études présentaient des résultats thérapeutiques d’une étude internationale randomisée contrôlée sur 91 patients ayant une hépatite chronique Delta (VHD) (Yurdaydin et al. abstract #111 et Wedemeyer et al. abstract #981). Ces patients étaient traités par Peg-IFN en association avec l’ADE ou placebo ou par ADE en monothérapie pendant 48 semaines. A S48, 25% avaient une négativation de l’ARN-VHD avec le Peg-IFN ; l’association avec l’ADE n’apportait pas de bénéfice supplémentaire.
Cette année encore, l’assistance a pu actualiser ses connaissances concernant en particulier la prise en charge thérapeutique des infections virales C et B. Une fois encore, les attentes étaient partiellement comblées et il n’est pas certain que les dernières nouveautés aient des conséquences encore pratiques pour la prise en charge quotidienne de nos patients.



Résumés par numéro dans Hepatology,
oct 2006, vol. 44, no 4,
suppl. 1.

# 927
CURRENT STATUS OF SUBJECTS RECEIVING PEGINTERFERON-ALFA-2A (PEG-IFN) AND RIBAVIRIN (RBV) FOLLOW-ON THERAPY AFTER 28-DAY TREATMENT WITH THE HEPATITIS C PROTEASE INHIBITOR TELAPREVIR (VX-950), PEG-IFN AND RBV.
Rodriguez-Torres et al.
# 1142
CURRENT STATUS OF SUBJECTS RECEIVING PEGINTERFERON-ALFA-2A (PEG-IFN) AND RIBAVIRIN (RBV) AFTER A 14-DAY STUDY OF THE HEPATITIS C PROTEASE INHIBITOR TELAPREVIR (VX-950), WITH PEG-IFN.
Forestier et al.

# 89
IN VITRO CHARACTERIZATION OF TELAPREVIR (VX-950) NS3 PROTEASE VARIANTS.
Zhou et al.
# 92
COMBINATION OF TELAPREVIR (VX-950) AND PEG-IFN ALFA SUPPRESSES BOTH WILD-TYPE VIRUS AND RÉSISTANCE VARIANTS IN HCV GENOTYPE 1-INFECTED PATIENTS IN A 14-DAY PHASE 1B STUDY.
Kieffer et al.

# 93
VALOPICITABINE (NM283) PLUS PEG-INTERFERON IN TREATMENT-NAïVE HEPATITIS C PATIENTS WITH HCV GENOTYPE-1 INFECTION : HCV RNA CLEARANCE DURING 24 WEEKS OF TREATMENT.
Lawitz et al.
# LB2
RESULTS OF A PHASE 1B, MULTIPLE DOSE STUDY OF R1626, A NOVEL NUCLEOSIDE ANALOG TARGETING HCV POLYMERASE IN CHRONIC HCV GENOTYPE 1 PATIENTS.
Roberts et al.

# 96
EARLY VIRAL RESPONSE AND ON TREATMENT RESPONSE TO CPG 10101 (ACTILONTM), IN COMBINATION WITH PEGYLATED INTERFERON AND/OR RIBAVIRIN, IN CHRONIC HCV GENOTYPE 1 INFECTED PATIENTS WITH PRIOR RELAPSE RESPONSE.
Jacobson et al.
# 1130
THE CYCLOPHILIN INHIBITOR DEBIO-025 HAS A POTENT DUAL ANTI-HIV AND ANTI-HCV ACTIVITY IN TREATMENT-NAÏVE HIV/HCV CO-INFECTED SUBJECTS.
Flisiak et al.

# 95
PF-03491390, (FORMERLY IDN-6556) A PANCASPASE INHIBITOR, IS WELL-TOLERATED AND EFFECTIVELY REDUCES RAISED AMINOTRANSFERASES (ALT AND AST) IN CHRONIC ACTIVE HEPATITIS C (HCV) PATIENTS (PATIENTS).
Shiffman et al.
# 209
IMPROVING THE CLINICAL RELEVANCE OF PRETREATMENT VIRAL LOAD AS A PREDICTOR OF SUSTAINED VIROLOGICAL RESPONSE (SVR) IN PATIENTS INFECTED WITH HEPATITIS C GENOTYPE 1 TREATED WITH PEGINTERFERON ALFA-2A (40KD) (PEGASYS®) PLUS RIBAVIRIN (COPEGUS®).
Zeuzem et al.

# 346
EVALUATION OF THE EFFICACY OF AN 18 WEEK SHORT TREATMENT DURATION IN HCV TYPE 1 INFECTED PATIENTS BASED UPON EARLY VIRAL KINETICS : AN APPROACH TO RECOGNISE "SUPER-RESPONDERS".
Berg et al.
# 1124
PREDICTORS OF RAPID VIROLOGIC RESPONSE (RVR) IN HCV GENOTYPE 1 CHRONIC INFECTED PATIENTS : RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL ON INDIVIDUALIZED TREATMENT.
Mangia et al.

# 335
IMPROVED SUSTAINED VIROLOGICAL RESPONSE (SVR) RATES WITH HIGHER, FIXED DOSES OF PEGINTERFERON ALFA-2A (40KD) (PEGASYS®) PLUS RIBAVIRIN (RBV)(COPEGUS®) IN PATIENTS WITH "DIFFICULT-TOCURE" CHARACTERISTICS.
Fried et al.
#343
IMPROVED VIROLOGIC RESPONSE RATES WITH TREATMENT EXTENSION TO 72 WEEKS OFPEGINTERFERON ALFA-2B PLUS WEIGHT-BASED RIBAVIRIN IN A DIFFICULT-TO-TREAT POPULATION OF GENOTYPE 1-INFECTED SLOW RESPONDERS.
Pearlman et al.

# 390
CUSTOMIZING TREATMENT WITH PEGINTERFERON ALFA-2A (40KD) (PEGASYS®) PLUS RIBAVIRIN (COPEGUS®) IN PATIENTS WITH HCV GENOTYPE 1 OR 4 INFECTION. INTERIM RESULTS OF A PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL.
Ferenci et al.
# 379
A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF PAROXETINE TO PREVENT INTERFERON-INDUCED DEPRESSION IN PATIENTS WITH HEPATITIS C.
Morasco et al.

# 344
EFFICACY AND TOLERABILITY OF CITALOPRAM IN INTERFERON-INDUCED DEPRESSION : A RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED DOUBLE-BLIND STUDY ON THE ANTIDEPRESSANT TREATMENT IN HCV PATIENTS WITH ANTIVIRAL THERAPY.
Kraus et al.
# 393
A PROSPECTIVE, DOUBLE-BLINDED NEUROPSYCHIATRIC COMPARISON OF PEGYLATED INTERFERONS ALFA-2A AND ALFA-2B.
Sylvestre et al.

# 109
ENTECAVIR MAINTAINED VIROLOGIC SUPPRESSION THROUGH 3 YEARS OF TREATMENT IN ANTIVIRALNAIVE HBE-AG PATIENTS (ETV 022/901).
Chang et al.
# 110
ASSESSMENT AT THREE YEARS SHOWS HIGH BARRIER TO RESISTANCE IS MAINTAINED IN ENTECAVIR TREATED NUCLEOSIDE NAÏVE PATIENTS WHILE RESISTANCE EMERGENCE INCREASES OVER TIME IN LAMIVUDINE REFRACTORY PATIENTS.
Colonno et al.

# 982
ENTECAVIR RESULTS IN HIGHER HBV DNA REDUCTION VS ADEFOVIR IN CHRONICALLY INFECTED HBE-AG ANTIVIRAL-NAIVE ADULTS : 24 WK RESULTS (E.A.R.L.Y. STUDY).
Leung et al.
# 91
TWO-YEAR RESULTS FROM THE GLOBE TRIAL IN PATIENTS WITH HEPATITIS B : GREATER CLINICAL AND ANTIVIRAL EFFICACY FOR TELBIVUDINE (LDT) VS. LAMIVUDINE.
Lai et al.

# 114
SUSTAINED BIOCHEMICAL AND VIROLOGICAL REMISSION AFTER DISCONTINUATION OF 4 TO 5 YEARS OF ADEFOVIR DIPIVOXIL (ADV) TREATMENT IN HBEAGNEGATIVE CHRONIC HEPATITIS B.
Hadziyannis et al.
# 111
A MULTICENTER RANDOMISED STUDY COMPARING THE EFFICACY OF PEGYLATED INTERFERON-ALFA-2A PLUS ADEVOFIR DIPIVOXIL VS PEGYLATED INTERFERON-ALFA-2A PLUS PLACEBO VS ADEVOFIR DIPIVOXIL FOR THE TREATMENT OF CHRONIC DELTA HEPATITIS : THE HEP-NET/INTERNATIONAL DELTA HEPATITIS INTERVENTION TRIAL (HID-IT).
Yurdaydin et al.

# 981
PEGYLATED INTERFERON-ALFA-2A PLUS ADEFOVIR COMBINATION THERAPY IS SUPERIOR TO PEGYLATED INTERFERON-ALFA-2A ALONE OR ADEFOVIR MONOTHERAPY IN REDUCING HBSAG LEVELS IN HDVCOINFECTED PATIENTS WITH LOW HBV VIREMIA.
Wedemeyer et al.