Le principal fait marquant de la XVIe Conférence internationale sur le sida a été le regain d'intérêt pour la prévention, contrastant avec les éditions précédentes focalisées principalement sur le volet thérapeutique et l'accès aux antirétroviraux dans les pays à ressources limitées.

Les différentes sessions dédiées à la prévention ont clairement démontré les limites de la stratégie ABC, et plus particulièrement celles du A (abstinence) pour les pays du Sud comme pour ceux du Nord. De nouvelles interventions paraissent indispensables pour réduire l’incidence du VIH, en permettant aux femmes de maîtriser totalement leur exposition au risque. A l’ombre des deux principales stratégies débattues lors de la conférence (circoncision masculine, voir "Du côté de la circoncision" et microbicides, voir "Où sont les microbicides ?"), deux autres interventions porteuses d’espoirs ont également été à l’honneur : la prophylaxie pré-exposition au VIH, et le contrôle de l’infection HSV-2, responsable de l’herpès génital (voir "Infection HSV-2 et VIH : un cercle vicieux").

TÉNOFOVIR : PREMIÈRES DONNÉES CLINIQUES
La stratégie de prophylaxie pré-exposition (PrEP) au VIH a été récemment très critiquée, suite à des essais d’efficacité mal préparés et de faible qualité ayant provoqué une forte mobilisation contre ce type d’études (voir "Éthique de la recherche au Sud")^1,2,3. Bien que les critiques concernaient les conditions de réalisation des essais incriminés, elles ont inévitablement rejailli sur toute l’approche en général.
Sauver la stratégie PrEP a été le mot d’ordre pour cette conférence de Toronto, avec l’appui des résultats encourageants de la première étude chez l’homme. Le passage aux essais cliniques a été permis essentiellement par la démonstration d’une efficacité importante de cette intervention chez le singe⁴. Deux drogues (ténofovir (TDF) et Truvada^® (TDF+FTC)) ont actuellement été retenues pour les essais cliniques PrEP en raison de leur supposée bonne tolérance et de leur profil de résistance.
Le point d’orgue de la Conférence a donc été la présentation des résultats du premier essai clinique dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du TDF 300 mg/jour⁵. Au total, au Ghana, au Cameroun, et au Nigeria, 936 femmes ont été incluses avec un suivi maximal de 12 mois. Les résultats n’ont pas montré de différence significative entre le bras placebo et le bras TDF concernant la survenue d’effets indésirables cliniques ou biologiques (transaminases, fonction rénale). Seulement 2 cas de séroconversions ont été rapportés dans le groupe TDF contre 6 dans le groupe placebo.
Que retenir de cette étude ? Le principal point positif est la bonne tolérance du TDF chez des femmes non infectées par le VIH, y compris l’absence d’élévation des transaminases avec un traitement continu de 12 mois. Bien que les résultats soient encourageants, aucune conclusion ne peut être tirée quant à l’efficacité du TDF en raison du faible nombre de séroconversions. Ce manque flagrant de puissance statistique s’explique en partie par la fermeture de 2 sites d’étude : au Cameroun, après 6 mois de suivi en moyenne, car le système en place pour garantir la provision des ARV à long terme aux séroconvertrices était insuffisant, et au Nigeria après l’inclusion de 136 patients seulement (sur 400 prévus) en raison d’un plateau technique de laboratoire déficient. Par ailleurs, l’incidence VIH sur le site du Ghana était deux fois moins importante que prévue dans le groupe placebo (2,5% versus 5%).

DÉBAT ÉTHIQUE
Les difficultés rencontrées par cette étude illustrent l’intensité du débat qui entoure les essais de prévention du VIH, et ceux de PrEP en particulier. Après la fermeture des 2 sites du Cameroun et du Nigeria et l’arrêt de l’étude au Cambodge, un autre essai au Malawi chez des femmes à risque à également été annulé. Les études en cours rencontrent elles aussi des difficultés : l’essai mené en Thaïlande chez des injecteurs de drogues alimente toujours la controverse : G. Goncalves de l’association Gay men Health Crisis et le réseau des utilisateurs de drogues thaïlandais ont écrit une lettre ouverte au CDC responsable de l’étude, exigeant un arrêt ou une redéfinition de l’essai. Ils critiquaient, entre autres, un recrutement coercitif dans l’étude, l’absence de programme d’échange de seringues aux participants, et l’absence de garantie de la provision de TDF aux participants en cas de résultats positifs⁶.
Un autre essai utilisant le Truvada^® doit démarrer avant fin 2006 au Pérou chez des homosexuels (MSM), avec, là encore, un débat local sur le développement de résistances, l’utilisation inappropriée du médicament, ou l’utilisation moindre des préservatifs lors de la prise du médicament. Enfin 2 autres essais d’efficacité sont prévus en 2006 aux Etats-Unis (MSM) et au Botswana (adultes jeunes).
La majorité des problèmes soulevés concernent les procédures d’étude et le non-respect des règles éthiques qui sont directement la responsabilité du promoteur et des investigateurs. Les autres réticences, telles le développement de résistances en cas de séronconversion, le relâchement des comportements (ou désinhibition), ou l’utilisation inappropriée et dangereuse du médicament sont directement liées à l’approche PrEP. Il est surprenant de constater que ces réticences ne font pas l’objet d’autant de passion dans le domaine des microbicides, ou elles s’appliquent tout autant.

QUESTIONS
Le concept de PrEP, tout comme celui des microbicides, reste à démontrer. S’il s’avérait efficace, un certain nombre de points devraient toutefois être adressés avant une utilisation à large échelle :
- La sélection de souches résistantes au TDF et/ou FTC chez les personnes qui contracteront l’infection VIH, empêchant potentiellement l’utilisation de ces molécules pour le traitement futur est une réelle préoccupation. Ces résistances seront soigneusement surveillées et étudiées lors des essais cliniques en cours, mais des doutes subsisteront quant à leur traduction clinique lors de l’initiation du traitement plusieurs années plus tard, des souches résistantes minoritaires pouvant ressurgir lors de la reprise de la même molécule. Joep Lange, ancien directeur de l’IAS, a déclaré lors d’un débat que "les laboratoires devront finir par s’accorder pour réserver l’utilisation de certaines molécules afin de "compartimentaliser" la résistance", en citant en particulier les inhibiteurs de CCR5 qui pourraient, selon lui, être de bons candidats pour la prévention. Cependant, ce souhait a peu de chances d’aboutir selon Andrew Hill (de l’Université de Liverpool, ayant travaillé chez Roche) car les laboratoires seront très réticents à réserver des drogues pour un champ d’utilisation dont les marges de bénéfices sont traditionnellement faibles.
- La tolérance à long terme reste également une préoccupation qui ne trouvera pas de réponse définitive avec les essais en cours. L’absence d’évènements indésirables cliniques ou biologiques dans l’essai du Ghana est encourageant, mais ne permettra pas de faire l’économie d’une surveillance étroite lors d’une utilisation à large échelle afin de collecter suffisamment de données sur la tolérance de cette stratégie. L’inquiétude pour le TDF concerne surtout les fonctions hépatiques et rénales, et une déminéralisation osseuse observée dans les études animales. L’utilisation du TDF ou du Truvada^® en PrEP devra-t-elle s’accompagner d’une surveillance biologique ? La réponse à cette question aura des conséquences certaines sur la faisabilité et le coût de cette intervention.
- Le TDF est actif contre le virus de l’hépatite B (HBV). Une hépatite aiguë à l’arrêt du traitement est à craindre chez les personnes présentant une infection HBV. Dans ce domaine également, l’absence d’élévation des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement dans l’étude du Ghana est encourageante.
- Si le concept est démontré, l’approche PrEP devra faire l’objet d’une évaluation de son rapport coût-efficacité, afin de définir ses modalités d’utilisation. Une équipe de San Francisco a présenté en late breaker 7 les résultats de différentes simulations de coût-efficacité de PrEP, concluant d’une part que la prévention du VIH est plus coût-efficace que le traitement, et d’autre part que cette stratégie sera abordable dans les régions où existe un engagement fort à l’utilisation thérapeutique des ARV. Les auteurs ont précisé que des analyses spécifiques devront être menées dans chaque contexte, en confirmant que la nécessité ou non d’une surveillance biologique pendant le traitement aura des conséquences importantes sur le rapport coût-efficacité.
- Enfin, la "désinhibition sexuelle" pouvant résulter de l’intervention PrEP a fait - à juste titre - l’objet de nombreux débats. Clairement, l’augmentation de l’utilisation du préservatif rapportée dans l’essai ghanéen n’apporte aucun élément de réponse, puisque les participants étaient informés que la molécule testée devait être considérée a priori comme inefficace, et que la moitié d’entre eux prenaient un placebo. Comme le montrent les 2 séroconversions dans le groupe TDF de cet essai, PrEP ne sera pas à 100% efficace et le niveau de désinhibition dépendra beaucoup du mode de présentation de cette stratégie par les programmes de prévention. Il n’existe pas de réponse claire à la question ultime : "Docteur, est-ce que ce médicament va me protéger du VIH ?". La formulation et la compréhension ou appropriation de la réponse seront déterminantes. Dans son édition du 19 décembre 2005, le Los Angeles Times titrait : "AIDS pill as party drug ?"⁸, illustrant bien les précautions qui devront être prises lors de l’introduction et la médiatisation de cette approche. En particulier, il conviendra d’insister sur le fait que cette stratégie ne peut être efficace que si le traitement est pris quotidiennement et au long cours, et non pour "couvrir" un rapport sexuel à risque planifié quelques heures plus tard. Les groupes de populations les plus à risque (définis localement) seront ciblés particulièrement.
La Conférence a souligné la nécessité de disposer de nouveaux moyens de prévention du VIH. Lors d’un débat et d’un vote d’opinion sur la stratégie PrEP, 60% des délégués pensaient qu’elle sera plus efficace que les microbicides. Aux Etats-Unis, le premier pas a été franchi malgré l’absence de preuve d’efficacité : 7% des participants à des "minority Gay Pride" dans 4 villes américaines ont rapporté avoir utilisé un ou des antirétroviraux pour prévenir l’acquisition du VIH, et un quart d’entre eux connaissaient PrEP⁹, illustrant l’inadéquation des outils actuels de prévention pour certains groupes de population et l’attente désespérée de nouvelles interventions.

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1 - Mills E.,
"Tenofovir trials raise ethical issues",
HIV AIDS Policy Law Rev, 2005, 10(2), 31-2
2 - Chua A. et al.,
"The tenofovir pre-exposure prophylaxis trial in Thailand : researchers should show more openness in their engagement with the community",
PLoS Med, 2005, 2(10)
3 - Lange JM.,
"We must not let protestors derail trials of pre-exposure prophylaxis for HIV",
PLoS Med, 2005, 2(9)
4 - Tsai C.C. et al.,
"Prevention of SIV infection in macaques by (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl) adenine",
Science, 1995, 270(5239), 1197-9
5 - Peterson L. et al.,
"Findings from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women",
THLB0103
6 - www.aidsmap.com
7 - Grant R. et al.,
"Cost-effectiveness analysis of HIV chemoprophylaxis",
THLB0102
8 - "Les comprimés anti-VIH dans la panoplie des "pilules de fête" ?"

9 - Kellerman S. et al.,
"Knowledge and Use of Pre-Exposure Prophylaxis Among Attendees of Minority Gay Pride Events, 2004",
IAS, Rio de Janeiro, 2005, WePe10.3P03