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n°128 - juin/juillet 06

 


VIH - LIPODYSTROPHIE

Hormone de croissance et lipodystrophie

 

Corinne Vigouroux

Inserm U 680, Université Pierre et Marie Curie, Faculté de Médecine Saint-Antoine (Paris)

Martine Caron

Service de Biochimie et Hormonologie, Hôpital Tenon (Paris)






Growth hormone secretion among VIH infected patients : effect of gender, race and fat distribution
Koutkia P., Eaton K., You S.M., Breu J., Grinspoon S.
AIDS, 2006, 20, 855-862

A l'heure où l'on s'intéresse à l'utilisation éventuelle de petites doses d'hormones de croissance dans le syndrome lipodystrophique des patients infectés par le VIH, l'identification précise des patients qui présentent un réel déficit de cette hormone permettrait de mieux cibler les thérapeutiques.

 

L’hormone de croissance humaine (GH) est sécrétée par les cellules somatotropes de l’hypophyse de façon pulsatile et majoritairement nocturne. Son effet majeur concerne la croissance staturale dans l’enfance mais elle possède aussi des fonctions métaboliques importantes. La plupart des effets de la GH sur la croissance sont médiés par l’IGF-I (insulin-like growth factor-1, aussi appelée somatomédine C), dont la GH stimule l’expression hépatique. La GH exerce aussi des effets directs sur le tissu adipeux : elle favorise la mobilisation des lipides (action lipolytique) et inhibe l’utilisation du glucose par le foie et le muscle, s’opposant ainsi aux effets de l’insuline.
La régulation de sécrétion de la GH est complexe. Les hormones hypothalamiques GHRH (growth hormone releasing hormone) et GHRIH (growth hormone release inhibiting hormone ou somatostatine) contrôlent respectivement positivement et négativement la sécrétion de GH. De très nombreux neurotransmetteurs, neuropeptides, hormones, mais aussi l’alimentation et l’exercice physique sont impliqués dans la régulation de la sécrétion de GH, en agissant aux niveaux hypophysaire et/ou hypothalamique.
Cette étude de la sécrétion de l’hormone de croissance (GH) chez les patients infectés par le VIH fait partie d’une série de travaux du groupe américain de S. Grinspoon1,2 qui s’intéresse aussi aux traitements par la GH ou les sécrétagogues de GH.

Indications / VIH

Dans l’infection par le VIH, le traitement par la GH a été proposé en premier lieu pour traiter la cachexie et aider à la reconstitution immunitaire. Une nouvelle indication potentielle de la GH est apparue avec le développement des syndromes lipodystrophiques sous trithérapie. En effet, dans la population générale, le rétablissement des concentrations physiologiques de GH grâce au traitement substitutif des patients déficients permet de réduire l’adiposité tronculaire et viscérale. De plus, l’association entre déficit en GH et accumulation du tissu adipeux viscéral est clairement établie chez les patients non infectés par le VIH. L’administration de GH chez des patients VIH+ lipodystrophiques a été évaluée dans plusieurs études. Si la GH a effectivement montré son efficacité à réduire la quantité de graisse viscérale et à augmenter la masse maigre dans cette indication, plusieurs patients ont détérioré leur tolérance au glucose, et un cas d’apparition de plusieurs tumeurs digestives positives pour le récepteur de la GH a été rapporté3. Aucune étude n’a pu montrer d’amélioration du risque cardio-vasculaire sous GH chez les patients infectés par le VIH.
C’est pourquoi les études actuelles s’intéressent à l’utilisation éventuelle de petites doses de GH, ou de GHRH, dans le syndrome lipodystrophique des patients infectés par le VIH. De plus, l’identification précise des patients qui présentent un réel déficit en GH permettrait de mieux cibler les thérapeutiques.

Lipodystrophies

Les patients étudiés ont été recrutés pour participer à un protocole de traitement par la GH à petites doses. Les résultats présentés dans cet article sont donc issus du dépistage pré-thérapeutique des patients. Il s’agit de 139 hommes et de 25 femmes infectés par le VIH, sous un traitement antiviral stable depuis au moins 3 mois, tous atteints de syndrome lipodystrophique défini par l’association d’un rapport taille sur hanche supérieur à 0,90 (répartition androïde des graisses) et d’une lipodystrophie clinique, caractérisée par une lipohypertrophie (accumulation de tissu adipeux au niveau cervico-facial ou thoraco-abdominal) et/ou une lipoatrophie (au niveau des membres inférieurs ou supérieurs, ou du visage). Les sujets maigres (indice de masse corporelle (BMI) < 20 kg/m2), diabétiques, anémiques, ou traités par GH, GHRH, glucocorticoïdes, oestrogènes ou progestatifs étaient exclus de l’étude. 25 hommes et 26 femmes, sans antécédent pathologique, d’âge et d’indice de masse corporelle similaires, constituaient le groupe témoin.

La sécrétion de GH est évaluée par deux tests : le dosage de l’IGF1 et un test dynamique, qui consiste à mesurer séquentiellement la GH dans les deux heures suivant une injection intraveineuse d’un bolus de GHRH et d’arginine (un acide aminé inhibiteur de la somatostatine). Le pic maximum de GH au cours du test, ainsi que l’aire sous la courbe de GH sont mesurés. Les résultats sont analysés en fonction du sexe et de l’origine ethnique des patients, de leur statut virologique et immunitaire (charge virale, taux de CD4), des mesures anthropométriques (tour de taille et de hanche), ainsi que du traitement antirétroviral utilisé et de la régularité des cycles menstruels chez les femmes.

Les objectifs de l’étude sont de déterminer quelles sont les différences de sécrétion de GH selon le sexe et l’origine ethnique des patients infectés par le VIH ; d’établir s’il existe une valeur limite optimale de réponse au test GHRH/arginine qui permet d’identifier un déficit de la sécrétion de GH chez les patients lipodystrophiques infectés par le VIH ; et d’étudier comment la redistribution des graisses elle-même influence la sécrétion de GH.

Les résultats obtenus montrent tout d’abord que les patients infectés par le VIH étudiés ici, du fait du biais du recrutement, ont comme attendu une différence importante de répartition des graisses par rapport au groupe témoin non infecté. Leur rapport taille/hanche est en effet significativement plus élevé (en moyenne 0,99 versus 0,91 chez les hommes, p < 0,0001, et 0,94 versus 0,85 chez les femmes, p = 0,0001). Néanmoins, l’absence de différence significative entre le tour de taille dans les deux groupes fait suggérer aux auteurs que l’augmentation du ratio taille/hanche des patients infectés par le VIH provient essentiellement d’une lipoatrophie au niveau des hanches.

Genre

Au sein du groupe des patients infectés par le VIH, la comparaison entre les hommes et les femmes ne montre pas de différence significative de l’âge (43,8 et 43,6 ans en moyenne, respectivement), de l’indice de masse corporelle (26,3 versus 27,5 kg/m2), ni de l’état immuno-virologique ou de l’utilisation des inhibiteurs de protéase (51% versus 57% des patients) et des inhibiteurs de la transcriptase inverse (91% versus 83%) ; le rapport taille/hanche est comme attendu significativement supérieur chez les hommes.

Selon les auteurs, les femmes infectées par le VIH ont un potentiel sécrétoire de GH supérieur à celui des hommes. En effet, à la fois leur pic de GH et l’aire sous la courbe de GH sous GHRH sont significativement supérieurs (36,4 versus 18,9 ng/ml, p = 0,003, et 2679 versus 1284 mg/dl/min, p < 0,0001, en moyenne, respectivement). Néanmoins, chez ces patients lipodystrophiques infectés par le VIH, l’IGF1 circulante est plus faible chez les femmes que chez les hommes (356 versus 265 ng/ml en moyenne). Les auteurs expliquent ces différences par les plus forts taux d’oestrogènes circulants chez les femmes, qui pourraient à la fois inhiber la sécrétion d’IGF-1 et augmenter celle de la GH par rétrocontrôle. Néanmoins, les auteurs ne montrent pas de différence de sécrétion de GH en fonction de la régularité ou non des cycles menstruels. Une autre explication pourrait être l’augmentation du taux de SHBG (sex hormone binding globulin) chez la femme, qui est inversement corrélé avec l’axe GH/IGF1 chez les sujets déficients en GH et les sujets âgés. Chez les hommes la testostérone pourrait aussi expliquer les différences de réponse selon le sexe.

Ethnie

Les auteurs suggèrent aussi qu’il existe une différence de sécrétion de GH selon l’ethnicité chez les patients infectés par le VIH. Néanmoins, la seule différence significative obtenue porte sur l’aire sous courbe de GH sous GHRH chez les hommes infectés par le VIH, réduite chez les hommes caucasiens comparés aux non-caucasiens. Des données déjà publiées suggéraient aussi une plus forte sécrétion de GH dans la population noire, peut-être en rapport avec une différence de sécrétion des oestrogènes. Chez les femmes caucasiennes ou non, les profils de sécrétion de GH ne sont pas significativement différents mais le nombre de patientes étudiées reste faible (25 infectées par le VIH dont 12 caucasiennes). Enfin, aucune différence du taux d’IGF1 circulante n’a été mise en évidence selon l’origine ethnique des patients.

Déficit en GH

Un déficit partiel en GH atteindrait 37% des hommes VIH+ lipodystrophiques.
Le diagnostic précis du déficit en GH est difficile. En effet, le dosage ponctuel de GH n’est pas fiable en raison du caractère pulsatile de sa sécrétion. De nombreux tests diagnostiques basés sur la stimulation de la sécrétion de GH sont disponibles, l’hypoglycémie insulinique et le test au GHRH étant parmi les plus pratiqués. Plusieurs tests concordants sont nécessaires pour affirmer un déficit en GH. Les valeurs normales de sécrétion de GH en réponse au test GHRH/arginine restent controversées. Dans cette étude, la valeur seuil de 7,5 ng/ml permet de séparer de façon optimale les groupes des hommes infectés ou non par le VIH : 37% des hommes lipodystrophiques infectés par le VIH ont un pic de GH sous GHRH inférieur à ce seuil, contre 8% des hommes non infectés (p = 0,004). En revanche, le dosage d’IGF1 est discordant, puisque les hommes infectés ont un taux significativement supérieur à celui des hommes témoins (356 versus 277 ng/ml en moyenne). Ce résultat, qui n’avait pas été mis en évidence dans une autre étude similaire des mêmes auteurs1, est d’interprétation difficile. Aucune différence significative, aussi bien sur les dosages de GH que sur ceux d’IGF1, n’a pu être mis en évidence entre les femmes infectées ou non. Enfin, confirmant les analyses précédentes, significativement moins de femmes infectées par le VIH ont un test au GHRH négatif (environ 15%) par rapport aux hommes infectés.

Corrélations

Le rapport taille/hanche et l’âge sont les index les mieux corrélés au pic de GH sous GHRH chez les hommes VIH+ lipodystrophiques, selon les analyses de régression multiple réalisées par les auteurs. En analyse univariée, l’âge chez les hommes, ainsi que l’index de masse corporelle, le tour de taille, et le rapport taille/hanche dans les deux sexes sont négativement corrélés au pic de GH sous GHRH chez les patients VIH+. Le tour de taille n’étant pas significativement différent chez les hommes infectés ou non par le VIH, les auteurs suggèrent que c’est la redistribution relative du tissu adipeux, plutôt que la quantité de graisse viscérale elle-même, qui serait associée au déficit relatif en GH. Cette notion, qui n’a jamais été évoquée dans la poulation générale, mériterait d’être confirmée.

Enfin, la sécrétion de GH ne semble pas être influencée par le type du traitement antirétroviral. Malgré l’implication des traitements antirétroviraux dans la lipodystrophie et les troubles métaboliques, les auteurs ne montrent pas de différence dans la réponse de la GH au GHRH selon les diverses médications, chez les femmes comme chez les hommes.

En conclusion, les auteurs montrent que les hommes VIH+ lipodystrophiques ont un risque accru de présenter une diminution de leur sécrétion de GH en réponse à la GHRH par rapport aux hommes non infectés. Leur potentiel de sécrétion de GH varie aussi en fonction de l’origine ethnique, de l’âge, et de la répartition de la masse grasse. Ces résultats sont en accord avec la corrélation négative entre déficience en GH et adiposité viscérale dans la population générale, mais la discordance des taux d’IGF1 dans cette étude reste mal comprise. La question reste de savoir si une normalisation de la répartition du tissu adipeux (du central vers le périphérique) chez les patients VIH lipodystrophiques serait capable de normaliser leur sécrétion de GH.



1 - Koutkia P, Canavan B, Breu J, Grinspoon S
"Growth hormone (GH) responses to GH-releasing hormone-arginine testing in human immunodeficiency virus lipodystrophy"
J Clin Endocrinol Metab., 2005, 90, 32-38
2 - Rietschel P, Hadigan C, Corcoran C, Stanley T, Neubauer G, Gertner J, Grinspoon S
"Assessment of growth hormone dynamics in human immunodeficiency virus-related lipodystrophy"
J Clin Endocrinol Metab., 2001, 86, 504-510
3 - Pantanowitz L, Garcia-Caballero T, Dezube BJ
"Growth hormone receptor (GH)-expressing carcinoid tumors after recombinant human GH therapy for human immunodeficiency virus-related lipodystrophy"
Clin Infect Dis., 2003, 36, 370-372