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n°125 - janvier 06

 


VIH - PREVENTION

Circoncision et VIH :une bonne réponse... mais à quelle question ?

 

Roger Salamon

Inserm U593, ISPED (Bordeaux)

 






Randomized, Controlled Intervention Trial of Male Circumcision for Reduction of HIV Infection Risk : The ANRS 1265 Trial
Auvert B., Taljaard D., Lagarde E., Sobngwi-Tambekou J., Sitta R., Puren A.
PLOS Medicine, 2(11), 2005, e298

La communication, scientifique et médiatique, des premiers résultats de l'étude ANRS 1265 sur l'impact de la circoncision en termes de risque sexuel VIH, à l'IAS de Rio, a d'ores et déjà fait couler beaucoup d'encre. A commencer par les correspondances aux auteurs* - pas moins de 17 sur le site de PLOS-Medicine ! L'objectif éditorial de Transcriptases n'est pas la polémique, mais l'analyse critique et scientifique. C'est ainsi que nous rapportons la note de lecture que le Pr Roger Salamon a bien voulu écrire.
* medicine.plosjournals.org

Préambule

Une première remarque préalable paraît utile en préambule à l’analyse du travail de Bertran Auvert et al. sur le rôle de la circoncision : les études épidémiologiques concernant le VIH en Afrique sont complexes, nécessitent des excès de précautions méthodologiques et éthiques, et elles s’exposent à des critiques parfois un peu facilement émises. Pour avoir, avec des collaborateurs, souffert de ces jugements abrupts, sinon simplistes, à propos en particulier d’un travail sur la réduction de la transmission du VIH de la mère à l’enfant1 je ne tomberai évidemment pas dans ce piège à propos de l’article d’Auvert dont le thème est pourtant propice à débats et réflexions.

Ma deuxième remarque préliminaire me conduit à prendre ici un ton un peu professoral - que je ne déteste pas, mais qui, j’en conviens, peut agacer le lecteur.
Dans le champ de l’épidémiologie, il y a deux grands types d’études (qui, dans le domaine particulier des essais cliniques ont été remarquablement décrites par de grands épidémiologistes français2 ) : les études explicatives, et les études pragmatiques.
- Les études appelées "explicatives" cherchent à démontrer une relation entre une exposition (E1) et un événement (E2). Il s’agit alors de se mettre dans les conditions les plus favorables, même si elles sont artificielles, à la mise en évidence de la relation entre E1 et E2. Par exemple, si nous souhaitons démontrer de manière absolument convaincante (la question reste posée de qui l’on veut convaincre et pourquoi) l’existence d’une relation entre circoncision et réduction du risque d’infection par le VIH, on peut craindre de s’appuyer sur les seules études aujourd’hui publiées. En effet, celles-ci, déjà anciennes pour certaines3, sont non contrôlées, c’est-à-dire que le choix de la circoncision est laissé à l’individu, ce qui permet évidemment d’envisager toutes sortes de biais de confusion pas toujours maîtrisables a posteriori.
Seule une étude contrôlée avec une circoncision équitablement attribuée par le hasard peut lever les incertitudes, si aujourd’hui elles persistent.
De telles études nécessitent une population sélectionnée, consentante, financièrement prise en charge ; une circoncision réalisée dans des conditions optimales par un personnel expérimenté ; enfin, un suivi court (2 à 3 ans) et si possible sur un site unique. Nous verrons que cela est parfaitement réalisé dans l’article considéré.
- Il faut distinguer de ces études les études appelées "pragmatiques", qui cherchent à évaluer, dans la "vraie vie" pourrait-on dire, si la circoncision est un processus acceptable et efficient qui pourrait être "collectivement » proposé pour apporter une protection face à l’infection par le VIH.
Dans ce cas bien sûr on souhaiterait : une population "tout venant" pouvant ou non accepter la circoncision (avec une mesure du taux d’acceptation) ; une circoncision réalisée de manière habituelle avec des risques à bien mesurer et à prendre en compte ; un suivi aussi long que possible.
On peut alors espérer apprécier (dans un bilan coût-bénéfice, global et complexe) l’intérêt d’une démarche opérationnelle de circoncision. De telles études sont très difficiles, et pas toujours nécessaires. Elles imposent un travail très pluridisciplinaire faisant appel aussi aux sciences humaines, à l’économie, et même à une réflexion politique qui n’était pas dans l’intention ou les possibilités des auteurs.

,alheureusement, B. Auvert et al. n’ont pu échapper à plusieurs reprises au mélange des genres dans leur article. Pour compréhensible et finalement pas si grave que soit leur erreur, on aurait préféré qu’elle soit absente et que leur travail se limite à une présentation de nature "explicative". Cela nous aurait évité d’être gêné de lire un certain nombre d’affirmations assez mal venues, comme, par exemple, la comparaison de l’impact protecteur de la circoncision avec celui d’un éventuel futur vaccin.

Analyse méthodologique

Mis à part cette critique plus de forme que de fond, cet article est très intéressant. Il s’agit donc d’un essai contrôlé visant à démontrer une relation de nature protectrice entre la circoncision et le risque d’infection par le VIH dans une province d’Afrique du Sud, chez des jeunes hommes âgés de 18 à 24 ans.

Sur la base d’une incidence estimée à 2,2 pour 100 personnes-années dans le groupe sans intervention, les auteurs souhaitent se donner 80% de chances de détecter, si elle existe, une réduction de moitié de cette incidence chez des personnes après circoncision ; par ailleurs, ils s’autorisent un risque maximal de 5% de conclure à tort à une différence entre les deux groupes. Sur ces bases, un calcul indique, après prise en compte d’un possible taux de 15% de perdus de vue, que chaque bras doit comporter 1500 personnes. L’inclusion est prévue sur 18 mois (juillet 2002-février 2004), et le suivi sur 21 mois.
Une information sur l’essai est réalisée dans la communauté des jeunes hommes d’une région semi-urbaine proche de Johannesbourg ; après qu’une information orale et écrite ait été fournie aux candidats, ceux qui souhaitent être inclus reçoivent 36 euros. Après randomisation, la moitié des participants se voit proposer une circoncision dans les 8 jours (circoncision réalisée dans les meilleures conditions possibles et dont le coût est pris en charge par le projet) ; les autres pourront s’ils le désirent bénéficier de cette circoncision à la fin de l’essai.

Les analyses statistiques sont précises, assez sophistiquées et inattaquables (ce qui ne surprend pas de la part d’un auteur principal biostatisticien) et bien sûr elles tiennent compte d’une période d’abstinence évaluée à 6 semaines pour les bénéficiaires de l’intervention.
L’analyse est faite fort justement en "intention de traiter" qui ici est assez proche du "per-protocole" (on retrouve encore là une caractéristique d’une démarche explicative).
Toutes les considérations éthiques sont précisées, et rassurantes. Le DSMB (comité indépendant de l’essai) recommande un arrêt de l’essai après l’analyse intermédiaire (réalisée lorsque tous les participants ont atteints M12).
Les résultats sont très nets, avec un taux d’incidence de 0,85 pour 100 personnes-années dans le groupe avec circoncision, contre 2,1 pour 100 personnes-années dans le groupe témoin.
Au total donc une excellente étude avec un luxe de précautions nécessaires (éthiques, méthodologiques).

Quelques questions aux auteurs

Néanmoins, pour complet et précis que soit cet article, certaines questions peuvent être soulevées, auxquelles les auteurs pourraient éventuellement répondre (peut-être via Transcriptases...).
- Pourquoi avoir choisi un objectif de taux de réduction de l’incidence du VIH de 50% ?
- D’où viennent les données d’incidence du groupe témoin (2,2 pour 100 personnes-années) qui servent de base au calcul de la taille de l’échantillon ?
- Comment se fait-il qu’un tel taux soit finalement retrouvé (2,1%) dans le groupe témoin à la fin de l’essai alors que le "counseling" aurait dû clairement le réduire ?
- Comment assurer, après l’intervention, "l’aveugle" pour le suivi des patients (pour le counselling en particulier) ?
- Quel est le taux de circoncision sollicité par les patients du groupe témoin à l’arrêt de l’essai ?
- Pourquoi choisir 6 semaines comme durée "d’abstinence" chez les patients circoncis ?
- N’est-il pas surprenant (et finalement possiblement dangereux dans l’optique d’une action de prévention) de constater que le groupe circoncis semble avoir des attitudes de comportements à risque nettement plus élevées que le groupe témoin ?
- Les auteurs relèvent 3,8% d’effets secondaires de la circoncision - et semblent considérer que ce taux est faible ! Ce taux est loin d’être faible, ce d’autant qu’il est ici très largement minimisé par les conditions optimales de la circoncision, et par la prévalence (4,5%) qui est plus basse que celle observée dans certains pays africains où selon les auteurs la circoncision pourrait être proposée comme intervention préventive (puisque l’article indique que les effets secondaires de la circoncision semblent plus élevés chez les patients infectés).

Les questions ci-dessus - et quelques autres - ont sûrement été posées aux auteurs, par les experts des organismes financeurs ou par les comités d’éthique concernés, ou enfin par les reviewers de leur article - et je ne doute pas que les réponses ont été claires. Il est en outre bien normal que tout ne puisse être abordé dans le détail dans un article princeps déjà bien long et très précis.
Ces questions donc ne représentent à mes yeux aucune critique particulière (explicite ou implicite). Reste un problème sans doute majeur pour certains lecteurs, qui concerne l’intérêt de ce travail ; en particulier, y a-t-il (comme semblent trop facilement le soutenir les auteurs) des propositions d’action qui peuvent aujourd’hui en découler ?

Que faire maintenant ?

Cet article confirme le rôle réducteur de risque d’infection par le VIH de la circoncision. A partir de ce résultat, l’alternative est la suivante : soit on peut proposer une action, soit il faut faire d’autres études, et déterminer lesquelles.

L’action proposée peut-elle être une recommandation de la circoncision comme action préventive chez les jeunes hommes en Afrique ? C’est ce qui semble attirer les auteurs de l’article.
Pour ma part, j’aurais tendance en ce domaine à être beaucoup plus prudent. Tout juste peut-on conforter, à titre individuel, ceux qui souhaiteraient une circoncision, en les assurant que cela ne peut que leur être bénéfique pour toute infection sexuelle (y compris le VIH) - au demeurant, une telle recommandation individuelle pouvait peut-être être faite avant cette étude sud-africaine.

D’autres études sont-elles souhaitables ? On peut, bien sûr, en rester là ! Mais si, dans un pays ou une zone donnée, des décideurs politiques souhaitent poursuivre l’idée d’une action de prévention via la circoncision, il faudrait alors bien sûr se poser les questions de manière plus pragmatique, en tenant compte du contexte, et en balançant convenablement avantages et inconvénients. Certes, l’étude sud-africaine de B. Auvert pourrait alors utilement participer au débat (mais en aucune façon le conclure !).

En conclusion

Pour finir je dirai que le travail présenté est très sérieux, très bien mené, et que son intérêt pratique n’est pas évident.
Les auteurs sont des chercheurs dont le mérite, le rôle et le droit est de faire avancer la connaissance. On leur demande compétence, sérieux méthodologique et respect des règles éthiques. Sur ces points, il n’y a absolument rien à redire, et l’on doit se féliciter pour la qualité de cette étude si délicate... même si l’on peut déplorer, mais ce n’est pas l’essentiel, des conclusions opérationnelles peut-être un peu imprudentes.

Est-ce que ce travail aurait du être accepté, financé par les agences qui l’ont sponsorisé ? - c’est peut-être la vraie question, et l’on a le droit d’hésiter pour répondre.On est donc partagé entre le sentiment d’un travail remarquable en soi, et, d’autre part, une interprétation des résultats, une opportunité de la recherche, un thème étudié si complexe... qui posent des questions délicates. C’est sans doute aussi l’un des mérites de ce travail que ces questions soient posées.



1 - Dabis F, Msellati P, Méda N, et al., DITRAME Study Group
"6-month efficacy, tolerance, and acceptability of a short regimen of oral zidovudine to reduce vertical transmission of HIV in breastfed children in Côte d’Ivoire and Burkina Faso : a double-blind placebo-controlled multicentre trial"
Lancet, 1999, 353, 786-92
2 - Schwartz D, Lellouch J
"Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials"
J Chronic Dis, 1967, 20(8), 637-648
3 - Fink AJ
"A possible explanation for heterosexual male infection with AIDS"
NEJM, 1986, 315, 1167