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n°124 - novembre/décembre 05

 


Congrès de l’AASLD / San Francisco / 11-15 novembre 2005

Hépatites : des avancées au compte-gouttes

 

Stéphane Lévy


 








Au congrès annuel de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie, à San Francisco en novembre, peu de nouveautés, beaucoup de confirmations de résultats préliminaires déjà présentés ailleurs, des nouvelles molécules pour le VHC qui n'en sont parfois pas, et toujours peu de multithérapies pour le VHB.

 

VHC
Une étude multicentrique italienne a revu l’histoire naturelle de l’hépatite aiguë C : 214 cas, avec une guérison spontanée dans 36% des cas dans un délai moyen de 72 jours (21-213) (90% des patients ont guéri en 4 mois). Le caractère symptomatique (34% dont 57% avec ictère) était un facteur de risque significatif de passage à la chronicité (RR=4; IC95% [1,6-10,3])1.

En cas d’infection VHC aiguë, l’adhérence au traitement est (aussi) fondamentale : 89 patients ont reçu un traitement par IFN-Peg alpha2b pendant 24 semaines; la RVP (réponse virologique prolongée) était de 89% si le patient avait pris le traitement à plus de 80% de la posologie et de la durée contre 71% dans le cas contraire2.

Une nouvelle entité inquiétante était décrite par Lopes-Alcorocho3: l’infection occulte par le VHC. Une détection de l’ARN-VHC dans les cellules mononucléées (CM) du sang et dans le foie était possible (par hybridation in situ en RT-PCR) chez 10 patients VHC+ ayant des ALAT normales et un ARN-VHC sérique indétectable. Ces patients étaient tous de génotype 1 et avaient des lésions hépatiques (souvent minimes). Un traitement par IFN-Peg alpha2b + ribavirine pendant 24 semaines4 permettait de négativer l’ARN des CM chez 7 patients 24 semaines après l’arrêt du traitement, mais l’ARN restait détectable dans le foie.
Dans une étude prospective monocentrique, 207 patients ayant une infection virale C (ARN+) et des transaminases en permanence normales ont été suivis pendant 10 ans. Initialement, respectivement 40,6% et 33,8% avaient des lésions hépatiques modérées ou sévères (96 biopsies). Sur les 72 patients qui ont eu une 2e biopsie, 15 avaient une aggravation histologique sans facteur pronostic mis en évidence (21%)5.

En cas de génotype 1, une réponse virologique rapide (ARN<50 UI/ml à S4) permet d’envisager un traitement plus court: la RVP était, après 24 semaines de traitement de 88% (n=729 en rétrospectif) avec de l’IFN-Peg alpha2a (180 mg/sem) + ribavirine (1-1,2 g/j)6.

Dans une étude rétrospective, la survenue d’infection a été étudiée après traitement antiviral anti-VHC de 319 patients7. Un âge supérieur à 40 ans était significativement associé à la survenue d’une infection (P=0,01). Le plus souvent, il s’agissait d’une infection pulmonaire (22,9%), dans 25% des cas d’autres sites et pour 23% de cellulite. Une durée prolongée de la neutropénie était un facteur de risque lié à la survenue d’une infection pulmonaire (RR=1,013, IC95% [1,0025-1,0225]; P=0,0069). Il n’y avait pas de différence entre IFN-Peg alpha2a et IFN-Peg alpha2b pour la survenue d’infections.

Les résultats finaux (n=818) de l’étude RENEW8 confirment qu’un doublement de la posologie d’IFN-Peg (3 microg/kg/sem) augmente significativement la RVP (17% versus 12%) chez des non répondeurs, et ce indépendamment du poids du patient.

L’adaptation de la posologie de la ribavirine est aussi une alternative. L’équipe de Jacobsen9 a inclus de façon prospective 4913 patients dans 3 groupes. La RVP était significativement plus importante si la posologie de ribavirine était adaptée au poids (800-1400mg) versus une posologie fixe de 800 mg, uniquement pour les génotypes 1 avec une charge virale >600000 UI/m l: 32% versus 27%.
La dose d’induction revient aussi dans l’étude REPEAT10, avec des résultats préliminaires sur 856 patients après 12 semaines de période d’induction. Dans le groupe dose d’induction (360microg/kg/sem pendant 12 semaines puis 180microg), la diminution de >2 log était significativement supérieure (62% versus 45%).

Shiffman11 a reparlé de l’intérêt de l’EPO pour améliorer la réponse virologique prolongée (RVP) avec la ribavirine, avec 3 groupes de 50 patients (patients) de génotype 1, non répondeurs à l’IFN "standard" . Sans surprise, la RVP était significativement supérieure (45% versus 24%) dans le groupe utilisant l’EPO et des doses de ribavirine élevées adaptées au poids (poids moyen 82,4 kg) malgré la nécessité de diminuer la posologie de ribavirine chez 27% des patients. A noter que l’EPO était prescrit lorsque le taux d’Hb était inférieur à 12 g/dl, pour maintenir l’Hb entre 12 et 15 g/dl.
Par ailleurs, Campbell12 montrait que l’utilisation de l’EPO n’était cependant pas coût-efficace pour des sujets avec génotype 1 et fibrose évoluée.

Les laboratoires ont fait du teasing pour exhiber de nouvelles molécules, dirigées contre diverses parties du génome du VHC. Citons celles qui ont fait le plus parler d’elles :
- SCH503034, une protéase NS3 administrée per os 3 fois par jour, fait diminuer, de façon dose-dépendante, de 2,4 à 2,9 log l’ARN-VHC de 24 patients non répondeurs traités avec un effet additif de l’IFN-Peg13. Un mutant de résistance T54 était détecté disparaissant après arrêt du traitement.
- Valopicitabine (NM283, inhibiteur de l’ARN polymérase), à la dose maximale testée et associée à l’IFN-Peg alpha2a, fait diminuer de 2 log en moyenne l’ARN-VHC chez des non répondeurs (résultats intermédiaires pour 97 patients de génotype 1 non répondeurs à un traitement antérieur)14. Les vomissements étaient fréquents.
- VX950 (AP anti-NS3), à la posologie de 750mg per os en 3 prises, fait diminuer de 4 log en moyenne la charge virale du VHC en phase 1b chez 8 patients traités 14 jours15. Une mutation dans le domaine NS3 est déjà décrite16.
- GN503717, un peptide dirigé contre le récepteur E2/CD81, est efficace in vitro.
- ITMN A et B est une antiprotéase active in vitro sur les mutants d’échappement au VX950 et au BILN2016 (voir Transcriptase n°105)18.

VHB
Le suivi à 5 ans de patients traités par adéfovir (ADV)19 révèle 67% de patients avec un ADN indétectable, et 29% de résistance cumulée avec une amélioration histologique.

Dernière molécule commercialisée aux Etats-Unis, le ténofovir (Viread® dans l’indication VIH-VHB, Baraclude® pour l’indication VHB, AMM courant 2006 en France ?) semble efficace, puisque dans une étude non contrôlée20, à M24, 100% des patients traités par ténofovir avaient un ADN-VHB indétectable contre 49% avec l’adéfovir; aucune résistance n’est actuellement décrite ; enfin, le ténofovir est efficace sur les mutants YMDD induits par un traitement par lamivudine. Le ténofovir serait aussi efficace chez des patients résistants à l’adéfovir21.

Les autres molécules en développement sont la telbivudine et la clévudine en phase III, et le pradéfovir en phase II.
Dans des résultats préliminaires de phase III (921 patients AgHBe+ et 446 HBe-)22, l’ADN était indétectable à S76 pour 69% des patients traités par telbivudine versus 41% dans le groupe lamivudine pour les patients AgHBe+ (84% versus 67% pour les HBe-)(P<0,01). Le taux de résistance, faible avec la telbivudine (3% et 2%) était aussi curieusement faible dans le groupe lamivudine après 1 an de traitement (8% et 7%).

Cinq abstracts étaient présentés sur la clévudine. Dans une étude coréenne contre placebo23, l’ADN était indétectable chez 92% des 63 patients AgHBe- recevant de la clévudine (30mg per os) à S24, versus 0% des 23 patients avec placebo. La diminution de l’ADN persistait (-3,11 log) 24 semaines après l’arrêt de la clévudine. Ces résultats étaient comparables chez des patients AgHBe+ (ADN indétectable à S24 : 59% versus 0% du groupe placebo)24.

L’entécavir (ETV), à la posologie de 0,5 mg, était testé contre la lamivudine (709 patients AgHBe+ au total)25. L’ADN-VHB était significativement plus souvent indétectable dans le groupe ETV (80% versus 30%). La séroconversion HBe était comparable dans les 2 groupes (31% et 25%). Chez des patients naïfs, aucune résistance à l’ETV n’était détectée après 96 semaines, et 9% chez des patients avec une résistance préexistante à la lamivudine26.
Le pradéfovir, une prodrogue de l’adéfovir, permet de donner une posologie plus importante, donc d’améliorer l’action antivirale en diminuant le risque de néphrotoxicité des fortes posologies d’ADV27. Ces résultats intermédiaires de phase II sont à confirmer.
Un essai randomisé contrôlé comparait une bithérapie emtricitabine + clévudine versus clévudine seule (85 patients AgHBe+ et 75 HBe-). Chez les patients HBe+, la bithérapie était efficace (ADN<250 copies/ml à S24) surtout chez des patients ayant déjà été traités (50% versus 19%, NS) mais 22% de résistance était détectées contre 3% chez les sujets naïfs28. Pour les patients HBe-, l’ADN était indétectable chez 87% du groupe bithérapie déjà traités contre 63% en monothérapie (NS).
Tous les abstracts - et tous les liens des auteurs avec l’industrie - peuvent être consultés dans Hepatology29.



1 - Santantonio T et al.
Current epidemiological trends and outcome in a large cohort of acute hepatitis C patients
A 568
2 - Wiegand J et al.
Relevance of adherence in the treatment of acute hepatitis C : Final results of the German HEP-HET Acute Hepatitis C II Trial
A 1149
3 - Lopez-Alcorocho JM et al.
Persistence of HCV infection in apparently healthy anti-HCV positive patients with constantly serum HCV-RNA negative and normal ALT levels
A 602
4 - Prado M et al.
Antiviral therapy in patients with occult HCV infection
A 1175
5 - Vandelli C et al.
Virological and histological features of hepatitis C virus patients with normal aminotransferase levels : results of a ten year prospective follow-up study
A90
6 - Jensen P et al.
Rapid Virological Response at Week 4 (RVR) of Peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS®) plus Ribavirin (RBV, COPEGUS®) Treatment Predicts Sustained Virological Response (SVR) after 24 Weeks in Genotype 1 Patients
A 1155
7 - Antonini MG et al.
Incidence of infections during combination treatment of chronic hepatitis C with pegylated interferons alfa2b and 2a
A 1225
8 - Gross J et al.
Double-dose peginterferon alfa-2b with weight-based Ribavirin improves response for interferon/Ribavirin non-responders with hepatitis C : final results of "RENEW"
A60
9 - Jacobson IM et al.
Weight-based Ribavirin dosing (WBD) increases sustained viral response (SVR) in patients with chronic hepatitis C (CHC) : final results of the WIN-R study, a US community-based trial
LB03
10 - Marcellin P et al.
Retreatment with Pegasys in patients not responding to prior peginterferon alfa-2b/ribavirin (RBV) combination therapy - efficacy analysis of the 12-week induction period of the REPEAT study
LB04
11 - Shiffman ML et al.
Treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) genotype-1 with peginterferon alfa-2b (PEGIFN) high weight-based dose ribavirin and Epoetin alfa (EPO) enhances sustained virologic response (SVR)
A 55
12 - Campbell LB et al.
Administration of Erythropoietin for Hepatitis C Treatment-Related Anemia Is Not Cost Effective
A 379
13 - Zeuzem S et al.
Antiviral activity of SCH503034, a HCV protease inhibitor, administred as monotherapy in hepatitis C genotype-1 (HCV-1) patients refractory to pegylated interferon (Peg-IFN2a)
A94
14 - O’brien C et al.
Randomized trial of Valopicitabine (NM283) alone or with Peg-Interferon vs. retreatment with Peg-inteferon plus ribavirin (PegIFN/RBV) in hepatitis C patients with previous non-response to PegIFN/RBV : first interim results
A95
15 - Reesink A et al.
Final results of a phase 1b multiple dose study of VX-950, a hepatitis C virus protease inhibitor
A96
16 - Sarrazin C et al.
Characterization of viral variants in the HCV NS3 protease domain of genotype 1 patients that are selected during 14 days of dosing with VX-950
LB06
17 - Halfon P et al.
Early inhibitor GNS 037 exhibits potent anti-HCV activity in vitro
A98
18 - Seiwert S et al.
ITMN A and B, novel inhibitors of the HCV NS3/4 protease retain their potency against VX-950 and BILN-2016 resistant NS3/4 protease mutants and an IFN-a-2a resistant HCV replicon
A 869
19 - Hadziyannis S et al.
Long-term Adefovir Dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B : results after 5 years of therapy
LB14
20 - Van Bömmel F et al.
Long-term effect of Tenofovir in the treatment of Lamivudine-resistant hepatitis B virus infections in comparison to Adefovir
A 184
21 - Villeneuve JP et al.
Efficacy of Tenofovir in patients with chronic hepatitis B and resistance or sub-optimal response to Adefovir
A 997
22 - Lai CL et al.
Telbivudine (LDT) vs Lamivudine for chronic hepatitis B : first-year results from the international phase III GLOBE trial
LBA01
23 - Yoo BC et al.
Clevudine is highly efficacious in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients with a sustained antiviral effect after cessation of therapy
A 183
24 - Yoo BC et al.
A 24-week of Clevudine monotherapy produced profound on-treatment viral suppression as well as sustained suppression and normalization of aminotransferase levels for 24 weeks off-treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients
A 186
25 - Gish R et al.
Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (Study ETV-022)
A181
26 - Colonno RJ et al.
Entecavir Two Year Resistance Update : No Resistance Observed in Nucleoside Naïve Patients and Low Frequency Resistance Emergence in Lamivudine Refractory Patients
A 962
27 - Sullivan-Bolyai J et al.
Safety, tolerability, antiviral activity and pharmacocinetics of Pradefovir mesylate in patients with chronic hepatitis B virus infection : a 24-week interim analysis of a phase II study
LB7
28 - Snow a et al.
Antiviral response and resistance surveillance for HBeAg negative patients enrolled in a combination study evaluating emtricitabine plus clevudine versus emtricitabine monotherapy for the treatment of chronic hepatitis B infection
A 989
Snow a et al.
Antiviral response and resistance surveillance for HBeAg positive patients enrolled in a combination study evaluating emtricitabine plus clevudine versus emtricitabine monotherapy for the treatment of chronic hepatitis B infection
A1004
29 - Hepatology, 2005, 42(4), Suppl 1