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n°123 - septembre/octobre

 


VIH - VIROLOGIE

Epidémiologie des VIH-1 résistants

 

Anne-Geneviève Marcelin

Service de Virologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris)

 






French national sentinel survey of antiretroviral drug resistance in patients with HIV-1 primary infection
Descamps D., Chaix M.L., Andre P., Brodard V., Cottalorda J., Deveau C., Harzic M., Ingrand D., Izopet J., Kohli E., Masquelier B., Mouajjah S., Palmer P., Pellegrin I., Plantier J.C., Poggi C., Rogez S., Ruffault A., Schneider V., Signori-Schmuck A.
JAIDS, 2005, 38(5), 545-52

Une étude française a évalué la fréquence des résistances chez des patients au stade de la primo-infection VIH-1, et chez des patients chronique-ment infectés par le VIH-1 mais non traités. La fréquence des virus résistants chez les patients infectés non traités est stable mais il a été observé une plus forte proportion de sous-type non B.

 

Une étude collaborative française a évalué la fréquence des virus résistants d’une part chez des patients au moment de la primo-infection HIV-1 au cours des années 2001-2002 et d’autre part chez des patients chroniquement infectés par le HIV-1 et non traités au moment de la découverte de leur séropositivité en 2001. Cette étude montre que la fréquence des virus résistants chez les patients infectés non traités est stable (14% chez les primo-infectés et 6% chez les chroniquement infectés) par rapport aux chiffres observés lors des études réalisées sur des années antérieures. Cependant, il a été observé une augmentation du nombre de VIH-1 de sous-type non B par rapport aux années précédentes.

Un problème de santé publique

La possibilité de transmission de virus VIH-1 résistants lors de la primo-infection est un phénomène connu dans le monde entier. Ceci peut avoir d’importantes conséquences en termes de santé publique et peut compromettre l’efficacité d’une première ligne de traitement antirétroviral (ARV). Lors des 10 dernières années, dans les pays ayant un large accès aux antirétroviraux (Etats-Unis et Europe de l’Ouest), les études sur la prévalence de virus résistants ont montrés des résultats assez disparates, allant de 10 à 20% chez les patients récemment infectés et de 0 à 23% chez les patients infectés chroniquement, avec dans certains pays une augmentation de la détection de ces souches résistantes au cours du temps. C’est pourquoi il est important de mener des études sur le plan national afin de mesurer la fréquence de transmission de ces souches résistantes et d’en suivre l’évolution.

L’étude publiée par Diane Descamps est une étude collaborative réalisée sous l’égide de l’ANRS et qui a regroupé une trentaine de centres répartis sur toute la France. L’objectif de cette étude était d’évaluer la fréquence des virus résistants et celle des VIH-1 de sous-type non B chez des patients au moment de la primo-infection et chez des patients chroniquement infectés et non traités. Concernant les patients en primo-infection, 303 patients recrutés en 2001-2002 ont été étudiés (Etude Primo). Pour les patients chroniquement infectés, 363 patients non traités ont été recrutés en 2001-2002 (Etude Odyssée). Un test de résistance génotypique a été réalisé pour chaque échantillon et les résultats obtenus comparés aux études précédentes. Les mutations de résistance ont été définies conformément à l’International AIDS Society. De plus, une analyse phylogénétique a été réalisée afin de déterminer le sous-type de chaque virus.

Stabilité des mutations de résistance

Dans l’étude Primo, 14% (42/299) des patients présentaient un virus porteur de mutations de résistance et 12% (36/299) une résistance à au moins une drogue selon l’algorithme d’interprétation des tests de résistance génotypique de l’ANRS. Parmi les mutations de résistance, les plus fréquentes sont celles touchant la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec des mutations dans 10% des cas (31/301) (tableau 1). Les mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et aux inhibiteurs de la protéase (IP) ont été observés dans 3% (10/301) et 4% (13/301) des cas, respectivement. Dans cette étude, la médiane de charge virale est significativement plus basse (4,86 versus 5,39 log copies/ml, P=0,035) et la médiane de CD4 plus haute (676/mm3 versus 489/mm3, P=0,048) chez les patients ayant des virus porteurs d’au moins une mutation de résistance que chez les patients ayant des virus sauvages.
Dans l’étude Odyssée, 6% des patients présentaient un virus porteur de mutations de résistance et 6 patients (1,7%) une résistance à au moins une drogue selon l’algorithme d’interprétation des tests de résistance génotypique de l’ANRS. Des mutations de résistance aux INTI, INNTI et aux IP ont été observées respectivement dans 1,1% (4/363), 0,4% (1/363) et 1,1% (4/363) des cas.

Tableau 1.

Primo

Odyssée

résistance aux INTI (%)

24/301 (8%)

4/363 (1,1%)

résistance aux INNTI (%)

8/301 (2,6%)

1/363 (0,4%)

résistance aux IP (%)

14/301 (4,3%)

4/363 (1,1%)

Augmentation des sous-types non B

La prévalence des VIH-1 de sous-type non B dans l’étude Primo est de 24% (73/303), et de 33% dans l’étude Odyssée, avec dans les deux cas une majorité de CRF02 (11% et 19%, respectivement). Ceci suggère une augmentation de la prévalence des virus non B depuis 1998, où elle n’était que de 10%1 (figure 1).
Au moment de la primo-infection, chez les patients appartenant au groupe à risque homosexuel/bisexuel, on retrouve 13% de virus non B. On note également une augmentation de la prévalence des virus non B chez les patients d’origine caucasienne (20% de non B). Dans l’étude Odyssée, 54% des femmes sont infectées par des virus non B versus 23% des hommes (P<0,001). Les patients dont la date de découverte de séropositivité est inférieure à 6 mois sont également plus fréquemment infectés par des virus non B (43% versus 23%, P<0,001).

Si la fréquence de virus VIH-1 résistant à au moins un antirétroviral en France en 2001-2002 (12% chez les patients en primo-infection et 1,7% chez les patients chroniquement infectés) est stable par rapport aux années précédentes, en revanche, la proportion de virus de sous-type non B est en nette augmentation. Ces résultats sont concordants avec ceux d’une étude européenne regroupant 19 pays menée sur les années 1996 à 2002 (13,5% de virus résistants chez les patients en primo-infection et 8,7% chez les patients chroniquement infectés)2. Dans cette dernière étude, les virus porteurs de mutations de résistance sont plus fréquemment des virus de sous-type B que non B, probablement en relation avec une exposition plus longue de ces virus aux antirétroviraux, mais la prévalence des virus non B résistants semble être en constante augmentation. L’augmentation de la proportion de virus de type non B en France est le reflet de l’augmentation de la proportion de patients originaires d’Afrique subsaharienne (en particulier des femmes et des patients dont la séropositivité a été découverte à un stade avancé de la maladie).

Systématiser le test de résistance ?

La mise en évidence d’une proportion non négligeable de virus résistants chez les patients récemment infectés, et plus faible chez les patients chroniquement infectés non traités, doit conduire à poser la question de l’utilité de réaliser un test génotypique avant l’instauration d’une première ligne de traitement chez les patients naïfs. En effet, des études ont montré une réponse virologique à un premier traitement antirétroviral moins bonne chez des patients infectés par un virus porteur de mutations de résistance que chez des patients infectés par un virus sauvage3.
Cependant, la plupart des pays ne recommandent pas la réalisation d’un test de résistance de manière systématique chez les patients naïfs. Il est vrai que l’intérêt des tests génotypiques pour guider le choix du traitement avant toute initiation semble être variable selon les cas. Pour les patients récemment infectés, la plupart des pays recommandent un test de résistance avant l’initiation du traitement (infection datant de moins de 6 mois en France), car le risque de mise en évidence de mutations de résistance est relativement important. En revanche, il est plus faible chez les patients chroniquement infectés, en raison de la moindre fréquence de mise en évidence de virus résistants. Toutefois, des études coût-efficacité ont montré un bénéfice du test de résistance à partir d’une prévalence de mutations de résistance de 4%. Il est donc indispensable de continuer à surveiller la dissémination des virus résistants, qui ne semble pas augmenter pour le moment, ainsi que la prévalence des virus non B, et de réfléchir à l’intérêt d’un test génotypique de résistance réalisé de manière systématique chez les patients naïfs.



1 - Chaix ML et al.
"Stable prevalence of genotypic drug resistance mutations but increase in non-B virus among patients with primary HIV-1 infection in France"
AIDS, 2003, 17(18), 2635-43
2 - Wensing AMJ et al.
"Prevalence of Drug-Resistant HIV-1 Variants in Untreated Individuals in Europe : Implications for Clinical Management"
J Infect Dis., 2005, 192(6), 958-66
3 - Little SJ et al.
"Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV"
N Engl J Med., 2002, 347(6), 385-94