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n°121 - avril 05

 


VIH - VHC

L'essai Ribavic confirme la supériorité de la version pégylée de l'interféron

 

Lise Cuzin

CISIH, Hôpital Purpan (Toulouse)

 






Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. A randomized controlled trial
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, Rosenthal E, Lunel-Fabiani F, Benzekri E, Morand P, Goujard C, Pialoux G, Piroth L, Salmon-Céron D, Degott C, Cacoub C, Perronne C for the ANRS HCO2 Ribavic study team
JAMA, 2004, 292 (23), 2839-48

Les résultats de l'étude Ribavic ANRS HC02 parus dans JAMA confirment la supériorité, en association avec la ribavirine, du traitement par interféron pégylé sur l'interféron standard. La supériorité de cette bithérapie est significative tous groupes de patients confondus, y compris dans le sous-groupe infecté par le génotype 1, qui est de loin le plus prévalent chez les patients coinfectés par le VIH.

 

Le traitement de l’hépatite chronique C a été transformé par l’utilisation de l’association interféron (IFN) et ribavirine au cours des années 1990. L’utilisation de formes pégylées d’interféron (IFN peg) a encore amélioré l’efficacité de ce traitement. Trois études récentes ont évalué l’efficacité de l’association IFN peg et ribavirine chez des patients coinfectés1-3.
Fabrice Carrat et coll. rapportent les résultats de l’étude multicentrique randomisée ANRS HC02 Ribavic dont l’objectif était d’étudier la tolérance et l’efficacité de l’association IFN peg alpha-2b-ribavirine chez des patients coinfectés par le VIH, par comparaison avec un traitement par IFN a-2b et ribavirine. L’étude, conduite dans 71 centres en France, a permis l’analyse de 412 patients (205 sous IFN peg et 207 sous IFN). La négativation de la virémie C à la fin des 48 semaines de traitement était observée pour 35% des patients traités par IFN peg et 21% des patients recevant IFN (p=0,001), et maintenue à la 72e semaine chez 27% et 20% des patients, respectivement (p=0,047).
Pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4, les résultats à la 72e semaine étaient respectivement de 17 et 6% (p=0,006). En cas de génotype 2, 3 ou 5, la négativation était obtenue à S72 dans 44% et 43% des cas (différence non significative).
L’analyse multivariée met en évidence un meilleur taux de réponse chez les patients portant un génotype 2, 3, ou 5 ; chez ceux dont la virémie C à l’inclusion était inférieure ou égale à 5,7 log10 UI x 103/L ; chez ceux dont les transaminases à l’inclusion étaient supérieures à 3 fois la valeur normale. L’effet indépendant du traitement n’était retrouvé en analyse multivariée que pour les patients infectés par un génotype 1 ou 4. L’absence d’inhibiteurs de protéases anti-VIH était liée à la probabilité de réponse pour les patients avec un génotype 2, 3, ou 5. Ni la présence d’une cirrhose, ni l’âge, ni le sexe, ni les paramètres liés à l’infection par le VIH n’étaient statistiquement liés à la probabilité de réponse. Si la diminution de virémie C n’atteignait pas 2 log10 UIx103/L à la 12e semaine, le succès n’était jamais observé.
L’effet antifibrosant du traitement n’a pas pu être mis en évidence; en revanche, les scores de fibrose se sont aggravés chez les patients non-répondeurs.
Dans chaque bras de traitement, 39% des patients ont interrompu le traitement avant la fin des 48 semaines. Les raisons de ces arrêts étaient de fréquence comparable dans les deux groupes. Sept patients sont décédés pendant l’étude, 5 parmi ceux traités par IFN peg et 2 parmi ceux traités par IFN. Un décès (par insuffisance hépatique terminale et syndrome septique) pouvait être attribué au IFN peg.
Les posologies ont dû être adaptées pour des effets secondaires cliniques chez 16% des patients recevant du IFN peg et 7% chez ceux recevant de l’IFN (p=0,004), et chez respectivement 20% et 7% pour des raisons biologiques (p=0,004).
Les auteurs concluent que, en association avec de la ribavirine, le IFN peg alpha-2b est plus efficace que l’8N alpha-2b standard chez des patients avec un génotype 1 ou 4. Le traitement peut être interrompu chez les patients ne présentant pas une diminution d’au moins 2 log10 UI x 103/L à la 12e semaine.
Le tableau 1 met en parallèle les résultats de cette étude avec ceux de deux études similaires récemment publiées. L’étude ACTG A 50711 a produit des résultats qui sont difficiles à comparer avec ceux de Ribavic. En effet cette étude, réalisée aux Etats-Unis, a utilisé de l’interféron alpha-2a à posologie progressivement croissante, alors que la posologie de ribavirine était également augmentée toutes les 4 semaines, sans qu’il soit fait mention d’adaptation selon le poids. Elle montrait cependant que l’utilisation de facteurs de croissance hématologiques permettait de réduire significativement la fréquence des arrêts de traitement pour effets secondaires biologiques.

Toutes ces études montrent la supériorité du traitement par IFN peg-ribavirine par rapport à IFN-ribavirine, en particulier chez des patients infectés par des VHC de type 1 ou 4. Cependant la réponse virologique à 6 mois de l’arrêt du traitement est moins fréquemment observée dans l’étude Ribavic, et ce quel que soit le génotype viral. Cette observation peut être mise en parallèle avec la fréquence d’arrêts de traitement plus élevée dans Ribavic que dans les deux autres études. Une autre explication au plus faible taux de réponse chez les patients de Ribavic recevant du IFN peg, par comparaison avec ceux de l’étude rapportée par Laguno et coll. peut être l’absence d’adaptation des posologies en fonction du poids. En effet, à poids égal, les patients de l’étude de Laguno et coll. recevaient des doses plus élevées de IFN peg et de ribavirine.
L’étude Apricot présente plusieurs particularités pouvant expliquer les bons taux de réponse observés. Tout d’abord l’utilisation de facteurs de croissance hématologiques était autorisée, diminuant fortement le nombre d’arrêts de traitement. En effet des neutropénies de grade 4 étaient présentes chez 13% des patients recevant du IFN peg seul et chez 11% des patients recevant l’association IFN peg-ribavirine. Par ailleurs les patients ne pouvaient être inclus dans l’étude que s’ils présentaient des transaminases élevées à au moins deux occasions dans l’année précédant l’inclusion. De ce fait, 37% des patients inclus avaient des transaminases supérieures à 3N à l’inclusion, alors que dans Ribavic la moyenne des transaminases à l’inclusion était de 2,2 fois la normale, avec 17% des patients ayant régulièrement des transaminases normales. Le rôle des transaminases élevées dans la probabilité de succès était déjà connu et a été confirmé dans Ribavic.
Ribavic, comme Apricot et l’ACTG A5071, confirme qu’en l’absence de réponse virologique satisfaisante à la 12e semaine de traitement, la probabilité de succès prolongé est inférieure à 1%. Il paraît donc logique d’interrompre le traitement dans ces conditions, sauf si l’on peut espérer une amélioration histologique en dépit d’une absence d’éradication virale. Cette amélioration histologique, définie comme une diminution de deux points du score d’activité totale selon l’échelle d’Ishak, a été mise en évidence chez 35% des patients de l’ACTG A5071 qui ne présentaient pas de réponse virologique. Un tel bénéfice n’a pas été retrouvé dans l’étude Ribavic.
L’étude Ribavic, méthodologiquement bien menée, apporte donc des éléments particulièrement intéressants. On reste cependant inquiets du faible taux de réponse virologique, en particulier chez les patients avec une infection C due à un génotype 1 ou 4, ce qui représente plus de la moitié des patients de l’étude, une proportion similaire étant décrite par Laguno et coll. parmi une autre population de patients européens.
Outre l’adaptation des posologies en fonction du poids des patients, quelques pistes pourraient améliorer l’efficacité de ce traitement. L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques semble diminuer de façon notoire la fréquence des arrêts de traitement pour effets secondaires. Ce bénéfice mérite d’être confirmé par des études ad hoc chez les patients coinfectés. L’observance au traitement prescrit n’est pas approchée dans ces études. Celle-ci est d’autant moins bonne que le traitement est contraignant et responsable d’effets secondaires invalidants. On peut supposer que cette observance ne soit pas toujours parfaite au long des 48 semaines de traitement. Des interventions d’éducation thérapeutique, maintenant bien acceptées dans le domaine de l’infection par le VIH, pourraient apporter un bénéfice à ces patients.
La lecture des différents résultats présentés est rendue difficile par l’absence d’homogénéité des présentations, y compris en ce qui concerne les patients à l’inclusion. A titre d’exemple, les transaminases à l’inclusion, pour lesquelles nous trouvons dans une étude la moyenne (et écart-type) ainsi que le pourcentage de patients avec transaminases normales, alors qu’une autre étude donne la répartition des patients selon des catégories: normale, <1,5N, plus de 3N, etc. Un effort d’harmonisation de la présentation des données permettrait au moins de vérifier que les études sont menées sur des populations comparables.
Enfin il serait utile de disposer de résultats d’études randomisées comparant les IFN peg alpha-2a et alpha-2b. Une étude (IDEAL) est en cours aux Etats-Unis en dehors de la coinfection VIH-VHC. Elle doit inclure 3000 patients. Les résultats pourraient en être communiqués courant 2007.