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n°120 - février/mars 05

 


FIRST INTERNATIONAL WORKSHOP ON HIV AND HEPATITIS COINFECTION

Coinfection VIH et hépatites : un état des lieux

 

Philippe Bonnard

Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Tenon (Paris)

 






Site du workshop www.hivprensentation.com

 

 

Ce premier atelier sur la coinfection a rassemblé une centaine de personnes sur une plage de la Mer du Nord, à Noordwijk, presque à Amsterdam. Il a précédé (concurrencé ?) la conférence de consensus européenne qui s’est déroulée à Paris début mars.

Rappel épidémiologique

Mark Sulkowski a rappelé lors de la session sur l’épidémiologie que l’infection par le VIH augmente le risque de portage chronique des hépatites virales : 20% pour le VHB et un risque 2 fois plus important de persistance du VHC quand les CD4 sont entre 200 et 500/mm3, et jusqu’à 3 fois plus important quand les CD4 sont inférieurs à 200/mm3.
Le taux de transmission du VHC pendant la grossesse a été estimé à 6% dans une cohorte italienne de 170 patientes, et à 18,6% dans une cohorte anglaise de 441 patientes. Malgré ces discordances, les deux études s’accordent pour estimer que la présence d’une coinfection par le VIH augmente le risque de transmission du VHC d’environ 3 à 4 fois, assertion contredite par une autre cohorte italienne de femmes infectées par le VHC (1372 patientes dont 14% coinfectées par le VIH) dans laquelle seule la toxicomanie IV était un facteur de risque.
Un coup de projecteur a été donné sur la transmission du VHC au sein des "MSM" (men having sex with men). En dehors du fait que la plupart des hépatites C aiguës identifiées chez des patients infectés par le VIH le sont chez des patients traités par antirétroviraux, on peut ajouter que les rapports sexuels non protégés sont, plutôt que la toxicomanie, le principal facteur de risque identifié.
Quant au VHB, rappellons que la présence d’une coinfection par le VHB entraîne un risque 19 fois plus élevé de mortalité liée à une défaillance hépatique. Enfin (même si les auto-questionnaires semblent plus fiables, le recueil des données se heurtant à la franchise des patients), l’alcool est un biais difficilement quantifiable, et augmenter les effectifs ne le fait pas disparaître.

Pathogénèse et histoire naturelle des coinfections

Les chiffres les plus récents estiment à 400 millions les patients porteurs du VHB, dont un quart vivent en Afrique, et deux tiers en Asie. L’importance du génotype n’est pas clairement définie, même si les génotypes D semblent plus facilement évoluer vers la chronicité, avec moins de clairance de l’ADN du VHB, et une plus grande fréquence de carcinomes hépato-cellulaires que les génotypes A. En cas de coinfection par le VIH, le taux de séroconversion de l’Ag Hbe est diminué, et la progression vers la cirrhose est accélérée.
Le taux de décès liés à la maladie hépatique pour 1000 patients-années est estimé à 0,8 chez les patients monoinfectés par le VHB, 1,7 chez les monoinfectés VIH, et 14,2 chez les patients coinfectés. La présence d’une hépatite B chronique n’est probablement pas associée à une moindre réponse aux traitements antirétroviraux, mais la fréquence de l’hépatotoxicité reliée aux ARV est augmentée en cas de coinfection.
Les hépatites B occultes (patients Ag HBs négatifs, Ac anti HBs négatifs mais Ac anti HBc positif) ont bénéficié de plusieurs remarques. Chez les patients non infectés par le VIH, 50% sont des faux positifs de l’Ac anti HBs, tandis que 50% ont des titres bas d’Ag HBs. Il convient alors de vérifier l’absence de réplication virale du B (ce taux est estimé à 2% chez les patients monoinfectés) par une PCR avec un seuil bas. Cette recommandation prend plus de poids chez les patients coinfectés par le VIH. D’abord parce que la proportion de réplication occulte peut atteindre 16%, voire 40%, mais surtout parce que l’introduction d’antirétroviraux peut indirectement induire une "réactivation" de l’hépatite B lors de la restauration immunitaire.
S’il est connu que la présence du VIH favorise le passage à la chronicité du VHC, elle raccourcit également la survenue des stades avancés de la fibrose hépatique.
Le défi qu’il reste à relever concernant le traitement de l’hépatite C chez les patients coinfectés est d’identifier avec le plus de précision possible le moment pour débuter ce traitement. Quand peut-on le retarder, et quand faut-il (ou peut-on ?) traiter sans délai ?
Lors d’une présentation orale, P. Braitsten (CI08) a rendu compte des résultats issus de la comparaison de 606 patients coinfectés VIH et VHC avec 580 patients monoinfectés par le VIH. L’étude a montré que la présence d’une coinfection par le VHC augmente le délai avec lequel les CD4 remontent lors d’un traitement ARV. A 48 semaines, les patients monoinfectés VIH "récupèrent" 85 CD4/mm3, contre 17 CD4/mm3 chez les patients coinfectés.
De son côté, J. Wong (CI27) s’est penché sur le calcul de l’espérance de vie des patients âgés de 35ans, coinfectés, en fonction de la fibrose (F2 ici en l’occurrence) et des traitements antirétroviraux (voir tableau 1). Ses résultats montrent que l’espérance de vie est diminuée de 9 ans (29 ans versus 20 ans) chez les patients coinfectés F2 traités avec plus de 350 CD4 par rapport aux patients monoinfectés VIH (tableau 1).

 

S. Dominguez (CI34) a présenté l’étude Hepadose, comparant les dosages de différents antirétroviraux chez 66 patients monoinfectés par le VIH et 73 patients coinfectés VIH+VHC. Les résultats suggèrent que les concentrations de lopinavir sont inférieures chez les patients coinfectés, alors que celles de nelfinavir, d’efavirenz et de névirapine sont supérieures chez les coinfectés.

La question des diagnostics

G. Dusheiko a rappelé, en ouverture de la session consacrée aux diagnostics, l’importance (émergente ?) des génotypes du VHB. Il semble que les génotypes A et B répondent mieux que les génotypes C et D, et que le génotype B ait un taux de "guérison spontanée" plus élevé.
A suivi une confrontation intéressante et passionnée concernant les marqueurs sériques de fibrose. La mise au point des marqueurs de fibrose constitue une alternative intéressante pour la prise en charge des patients et en particulier des patients coinfectés, qui ont moins d’évaluation histologique que les monoinfectés. T. Poynard a rappelé les avantages du Fibrotest et de l’Actitest, et sa corrélation avec l’histologie, y compris dans les pathologies non virales. Il estime à environ 5% la proportion de discordances entre le résultat du Fibro/Actitest et l’histologie.
M. Peters a rappelé que la biopsie hépatique reste le "gold standard" en termes d’évaluation de la fibrose hépatique, à condition qu’elle soit réalisée par un expérimentateur chevronné (moins de complications), d’une taille suffisante (au moins 2,5cm), et lue par un anatomopathologiste expérimenté. Non sans humour, elle a signalé qu’avec une carotte de 10 à 15 mg on déduisait l’histologie d’un organe de 1500mg... Plus pessimiste, elle estime à 30%, voire 40%, les discordances entre marqueurs sériques et histologie hépatique.
V. de Ledinghen a présenté l’évaluation de la fibrose hépatique par la mesure de l’élasticité du tissu hépatique grâce à l’échographie (Fibroscan) dans la monoinfection par le VHC. Cette technique, qui s’appuie sur la mesure de la vitesse de conduction de l’onde au sein du tissu hépatique (plus le tissu est fibreux, plus la vitesse est importante), trouve une corrélation avec l’histologie comparable avec celle calculée par le Fibrotest pour les stades F2 et F3 (tableau 2).

Les avantages exposés par l’auteur sont ceux de l’absence de complications, de la rapidité de l’examen (10 minutes pour faire les mesures nécessaires), et de la rapidité de la formation du personnel à la technique. Par ailleurs, la présence d’une stéatose ne modifie pas le résultat de la technique. Le volume de foie évalué par cette méthode est estimé à 1/500e comparé au 1/50000e de la PBH.

Actualité du traitement des coinfections

La coinfection VIH-VHB est, de l’avis de tous, la coinfection la plus délicate à traiter, en tout cas celle pour laquelle les consensus sont les moins clairs. La molécule pour laquelle il existe le plus de recul est la lamivudine. Si sa tolérance est bonne, la résistance est un obstacle à son utilisation prolongée (90% de résistances à 4 ans). L’adéfovir permet une diminution plus prolongée de la charge virale (-5,5 log à 48 semaines, -6,2 log à 192 semaines). Le pic de transaminases constaté lors de l’introduction de la lamivudine est présent avec l’adéfovir. Le ténofovir permet une réduction de la charge virale de -4 log à 24 semaines, avec 20% de patients indétectables à 6 mois.
En cas de monoinfection par le VHB, 9% des patients à 1 an (et 19% à 2 ans) présentent une résistance à l’emtricitabine. Des résistances croisées ont été constatées mais pas entre inhibiteurs nucléosidiques et inhibiteurs nucléotidiques. Sous l’association lamivudine et ténofovir, la mutation A181M induirait une résistance au ténofovir +/- à la lamivudine. On se dirige donc vers des combinaisons de molécules, les données in vitro suggérant une bonne efficacité de l’association entécavir et ténofovir.
En ce qui concerne la coinfection VIH-VHC, la balance entre l’accélération de la fibrose par le VHC et la toxicité augmentée des ARV chez les coinfectés résume le débat. Quand, comment et qui traiter ? Plusieurs raisons expliquent la moins bonne efficacité des traitements anti-VHC chez les coinfectés. L’immunodépression induite par le VIH, la fibrose plus avancée en général, les arrêts de traitements prématurés liés aux effets secondaires, les interactions entre la ribavirine et les antirétroviraux, une compliance et une clairance initiale du VHC moins bonnes peuvent participer à cette moins bonne réponse.

L’étude Presco (étude multicentrique espagnole) a inclus 348 patients avec des CD4>300 et des transaminases élevées (pas d’utilisation de ddI, pas de cirrhose Child B ni C). Le traitement comportait du Peg-interféron alpha-2a (180microg/semaine) et de la ribavirine (1000 mg si moins de 75 kg, 1200 mg si plus de 75 kg). Seuls les patients avec une réponse virale précoce (charge virale indétectable ou chute de plus de 2 log de la charge virale) poursuivaient le traitement (12 à 18 mois chez les génotypes 1 et 4, 6 à 12 mois chez les génotypes 2 et 3), conduisant à 63% de réponse virologique (tous génotypes confondus) à la fin du traitement (tableau 3).

La dose de ribavirine a été modifiée chez 20% des patients. Ces résultats, certes obtenus au sein d’une population peu immunodéprimée (CD4 médians: 562/mm3), traitée efficacement de son VIH (charge virale médiane <50 cp/ml, 75% de patients sous Haart), et avec une pathologie hépatique peu avancée (pas de Child B ni C), suggèrent qu’une forte dose de ribavirine et des traitements plus longs permettraient d’obtenir des résultats satisfaisants.

M. Vogel (CI09) a présenté une communication orale sur le traitement des hépatites C aiguës par l’association Peg INF/ribavirine chez les patients coinfectés par le VIH : 18 patients présentant une hépatite C aiguë ont reçu un traitement, avec le taux de succès suivant, soit 9 réponses virologiques sur 11 génotypes 1 et 4 et 4 réponses virologiques sur 6 génotypes 2 et 3.
Les taux de réponse élevés sont probablement à mettre en rapport avec le délai court entre le diagnostic et le début du traitement (28 jours), et avec la durée de traitement (6 mois).

MA Valantin (CI33) s’est lui aussi intéressé au traitement des hépatites C aiguës chez les personnes coinfectées par une association de Peg INF/ribavirine pendant 6 mois : 14 patients, traités par Peginterféron+ribavirine dans le cadre d’une hépatite C aiguë sont rapportés. Les taux de réponses (tableau 4) sont plutôt bons avec ce protocole, mais le délai entre le diagnostic et le traitement est parfois long (deux patients on été traités 93 et 149 semaines après le diagnostic).

C. Peronne (CI37) a présenté les dernières données issues de l’étude Ribavic, sur 416 patients coinfectés (VIH+VHC) traités par interféron-alpha2b (3MUI x 3/semaine, n=210) ou Peg-interféron-alpha2b (1,5microg/kg/semaine, n=206), associé dans chaque bras à 800 mg de ribavirine pour une durée de 48 semaines. Dans chaque groupe, 80% des patients étaient traités par antirétroviraux, avec des CD4 à 480/mm3 (65-70% d’entre eux avaient une charge virale <400 cp/ml). Il faut noter la forte proportion de patients porteurs d’un génotype 1 (44%) ou 4 (14%) par rapport aux génotypes 2 (3%) et 3 (35%). Les résultats globaux et en fonction du génotype (tableaux 5 et 6) montrent que les patients ayant reçu de l’interféron pégylé répondent mieux que les autres. Par ailleurs, les éléments prédictifs d’une réponse ont été: les génotypes différents de 1 et 4 (OR= 6,6), un âge de moins de 40 ans (OR = 1,8), la présence d’un taux d’ALAT supérieur à 3N (OR=1,9), et l’absence de traitement par inhibiteur de protéase pendant l’étude (OR=1,9). L’interrogatoire des patients a permis d’estimer que 80% d’entre eux avaient été contaminés dans le cadre d’un usage de drogue par voie intraveineuse.

L’étude a souligné le rôle délétère de la didanosine dans la survenue d’une toxicité mitochondriale (OR=45 !!). L’analyse de la réponse virologique précoce souligne la quasi certitude d’inefficacité du traitement en cas d’absence de réponse virologique à S4 (valeur prédictive négative [VPN]=94%) et à S12 (VPN = 99%). Primordial pour les débuts de traitements parfois mal tolérés, une valeur prédictive positive de 82% à S4 permet de motiver le patient pour poursuivre le traitement en cas de réponse virologique précoce. L’étude a confirmé également que le stade histologique initial était un facteur important de réponse au traitement, opposant les 30-35% de réponse virologique prolongée (RVP) dans les stades F1/F2 aux 28% en cas de fibrose F3/F4 avec le Peg, mais surtout aux 3% de RVP dans le bras interféron chez les F3/F4.
Les taux de réponse sont moins bons que ceux observés dans les autres protocoles de traitement de patients coinfectés, mais il faut souligner la forte proportion de génotypes réputés "difficiles" (1 et 4). Surtout, 25% des patients présentaient une fibrose en pont et 15% une cirrhose histologique, confirmant que la maladie virale C a été prise en charge à un stade avancé.

V. Soriano (CI03) a rapporté des données portant sur 390 patients dans le cadre du traitement des hépatites C chroniques liées au génotype 4 chez les patients infectés par le VIH. La RVP a été analysée en fonction du génotype et du traitement reçu. Le taux de RVP est meilleur dans le bras interféron pégylé (31%) que dans les bras interféron seul (18%) ou interféron+ribavirine (16%). L’analyse par génotype confirme la difficulté de traitement des génotypes 4 (17% [7/42] de RVP) et 1 (11% [22/197] de RVP) comparés aux génotypes 2 et 3 (40% [50/160] de RVP).
A. Rendon (CI12) a mis en évidence, lors de sa présentation, l’intérêt du "monitoring" de la ribavirine pour la prédiction de la survenue d’une anémie et d’une réponse virologique précoce. 98 patients (dont 80% traités par ARV) ont reçu du Peg-interféron alpha2a (180 microg/semaine) et une dose de ribavirine comprise entre 800 et 1200 mg/jour (dose moyenne=14 mg/kg). Les résultats montrent que la concentration de ribavirine est corrélée à la RVP. Par ailleurs, les patients avec une concentration de ribavirine supérieure à 2,7 microg/ml ont plus de RVP (OR=2,3) que les patients avec une concentration inférieure à 2,7 microg/ml. Enfin, la présence de différents inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) a été mise en parallèle avec les concentrations de ribavirine. Seul l’AZT est statistiquement relié à une concentration augmentée de ribavirine.

O. Schildgen (CI26) s’est, pour sa part, intéressé à l’efficacité du ténofovir dans le traitement des patients infectés par le VHB avec échec de l’adéfovir et du 3TC : trois patients coinfectés VIH/VHB ont été présentés, avec un échappement du VHB à la lamivudine. L’introduction de l’adéfovir a conduit à une inefficacité plus ou moins rapide de la molécule. L’analyse génotypique a montré la présence des mutations associées à la résistance au 3TC, l’absence des mutations 181 et 236 classiquement associées à la résistance à l’adéfovir, mais a mis en évidence la présence de mutation dans la région 215-226 (217 pour deux d’entre eux), pouvant expliquer la résistance à l’adéfovir. L’introduction du ténofovir chez ces patients a permis une chute de la charge virale du VHB de 3, voire 5 log.
Sur les 15 posters résumés lors de la rencontre, 3 méritent une attention particulière. M. Puoti (CI32) suggère, à l’aide d’une cohorte de 164 patients coinfectés par le VIH et le VHB, que l’inclusion de 3TC au sein de la première ligne de traitement antirétroviral diminuerait le risque de morbidité/mortalité liée à une cause hépatique.*S. Mauss (CI36) s’interroge sur la supériorité de l’association ténofovir + 3TC par rapport au ténofovir seul dans le traitement des coinfections VIH/VHB (AgHBe positifs). A l’aide d’une série de 6 patients traités par bithérapie comparés à 5 patients sous ténofovir seul, il montre que tous les patients (sauf un perdu de vue), sont en dessous du seuil de détection (200 UI/ml) après 18 mois de traitement, suggérant une équivalence entre téno et téno + 3TC.

N. Marino (CI10) s’est penchée sur la prévalence des infections B occultes au sein des patients infectés par le VIH. Sur une série de 955 patients italiens, 20% étaient porteurs de l’Ac antiHBc seul. Parmi eux, 7% présentaient une réplication virale B mesurée entre 100 et 1000 cp/ml. La présence d’une telle réplication n’était pas liée à la valeur des CD4, à la présence d’un traitement anti-VIH et/ou à la charge virale VIH. La prévalence d’une cirrhose était plus importante dans le groupe Ac antiHBc positif (15%) que dans le groupe Ac antiHBc négatif (1,5%).

 La transplantation hépatique et la prise en charge du carcinome hépato cellulaire

Une session "table ronde" autour de la transplantation hépatique a permis la présentation des cohortes de patients greffés. J.M. Miro a rappelé que les taux de survie des patients infectés par le VIH après une greffe hépatique étaient les mêmes que ceux des patients séronégatifs pour le VIH (75% de survie à 3 ans). Il a montré la médiane de survie des patients cirrhotiques Child B et/ou C (7mois !!) avant de présenter les résultats de la cohorte de patients coinfectés VIH/VHC greffés en Espagne. Il s’agit de 26 patients (70% d’hommes, moyenne d’âge 40 ans [29-51]), avec au moins 100 CD4 et une CV indétectable ou disposant encore d’une ligne de traitement dont l’efficacité laisse supposer une indétectabilité (21 patients VIH/VHC, 3 patients VIH/VHB, et 2 patients VIH/VHB/VHC). Quatre patients avaient un hépatocarcinome. La médiane d’attente sur la liste est de 4 mois (1-12), et la mortalité (avec un recul de 8 mois) est de 8%. Les traitements immunosuppresseurs étaient bien tolérés. Les ARV ont été repris 7 jours après la greffe, et la maladie VIH ne s’est pas aggravée pendant le suivi. Une réinfection par le VHC a été diagnostiquée dans 18 cas sur 23 (78%), traitée à nouveau (Peg INF + riba) dans 7 cas. Avec un succès médiocre, puisque seuls 2 patients ont atteint une réponse virologique prolongée.
L’expérience de l’Université de San Francisco a été rapportée par P. Stock, avec un taux de survie aussi bon (10 patients sur 11 greffés). Tout en soulignant un délai d’attente de 7 ans (!!!), il a aussi signalé une difficulté pour gérer et traiter les récidives d’hépatites C en post-greffe.
M. Vogel (CI16) a rapporté l’expérience allemande, qui concerne 10 patients greffés entre 1997 et 2004. Les critères d’inclusion immunovirologiques étaient les mêmes que ceux utilisés dans la cohorte espagnole. Avec un recul de 592 jours (41-2632), 6 patients sur 7 rapportés étaient vivants (médiane d’attente de 315 jours (2-384), avec deux patients décédés sur la liste d’attente). Ici aussi, un rejet aigu et deux réinfections VHC sous une forme fibrocholestatique assez aggressive ont posé problème.
Concernant la prise en charge des hépatocarcinomes (CHC), M. Bonacini a comparé les données démographiques (Europe et Etats-Unis) des CHC diagnostiqués chez les patients infectés par le VIH et celles des patients non-infectés par le VIH (tableaux 7 et 8).

Dans l’une comme l’autre de ces cohortes, le CHC survenait plus précocément chez des patients consommant moins d’alcool et évidemment une fréquence de coinfection plus importante. Dans les deux cohortes, le taux d’alpha-FP était plus élevé chez les patients infectés par le VIH. La médiane de survie était identique (7 mois) si la charge virale était inférieure à 400 cp/ml, mais chutait (2,6 mois) si la réplication virale n’était pas maîtrisée. Les chiffres de survie en cas de greffe hépatique sont bons (80% à un an et à 60% à 5 ans). Les taux de récidive du CHC sont importants (20% à un an et 44% à 5 ans).

Le champ des nouvelles thérapeutiques

Y. Benhamou a présenté une session consacrée aux nouvelles thérapeutiques. Pour l’hépatiteC, des formes nouvelles d’interféron permettant des injections toutes les deux semaines, voire mensuelles, sont en attente. L’albuféron permet ainsi des chutes de -1 log à 2 semaines, et de -0,8 log à 4 semaines. L’interféron consensus (alfacon) permet d’obtenir 60% de réponse virologique prolongée quand il est associé à la ribavirine. De même, associé à l’interféron-gamma, 65% des patients traités ont plus de 2 log de diminution de la charge virale (2/3 sont indétectables).
La viramidine (une prodrogue de la ribavirine) permettrait d’obtenir des résultats équivalents en termes de succès thérapeutique avec moins d’effets secondaires hématologiques (11% versus 44% avec la ribavirine standard).
Le VX497 (merimepodib), développé par Vertex, a été étudié chez les patients non répondeurs à une thérapeutique classique (Peg INF + ribavirine). Les résultats sont encourageants puisqu’à 24 semaines, 6 patients sur les 11 traités rapportés présentent une charge virale du C indétectable.
Le NM283 (inhibiteur de la polymérase par voie orale) a été étudié chez les patients prétraités non répondeurs. L’efficacité est bonne, avec -1,2 log à deux semaines (-2,7 log combiné à l’interféron pégylé), mais un rebond à l’arrêt du traitement est constaté.
BILN2061 (inhibiteur de la protéase du VHC) permet une chute de -2 à -3 log en 48 heures sur le génotype 1, avec un effet rebond à l’arrêt du traitement (son développement est pour le moment stoppé). Le VX950 assure les mêmes résultats, mais avec moins de rebonds à l’arrêt du traitement. Pour ces deux dernières molécules, les résultats chez l’homme sont en attente.
Concernant l’hépatite B, l’utilisation du Peg-interféron (associé ou non à la lamivudine) permet une perte de l’AgHBe dans 30% des cas à 24 semaines après l’arrêt d’un traitement d’un an (les résultats sont meilleurs juste à la fin du traitement).
L’entécavir, qui conserve une action sur les souches résistantes à la lamivudine et celles résistantes à l’adéfovir, permet une amélioration histologique chez 70% des patients à un an de traitement.
La telbivudine obtient -6 log à un an de traitement (avec 85% de patients avec des ALAT normales), mais 4% de résistances sont rapportés.
La clévudine montre une efficacité à 12 semaines de traitement puisque la charge virale diminue de 4 log pendant celui-ci. Il semble exister un effet "LP", puisque la charge virale est toujours inférieure à la charge virale initiale 24 semaines après l’arrêt du traitement. 19% des patients ont perdu leur Ag HBe à 24 et 36 semaines.
Enfin, l’utilisation de la vaccination antihépatite B (en intradermique) associée à la lamivudine permettrait d’obtenir une plus grande proportion de patients indétectables, un taux de perte de l’AgHBe plus élevé, et l’absence d’émergence de souches résistantes à la lamivudine.