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n°119 - décembre/janvier 2005

 


VIH – IMMUNOLOGIE

Comparaison de la charge virale dans la muqueuse rectale, le liquide séminal et le sang

 

Jade Ghosn

service des maladies infectieuses, hôpital Pitié-Salpétrière (Paris)

 






Higher concentrations of HIV RNA in rectal mucosa secretions than in blood and seminal plasma, among men who have sex with men, independent of antiretroviral therapy
Zuckerman R.A., Whittington W.L.H., Celum C.L., Collis T.K., Lucchetti A.J., Sanchez J.L., Hughes J.P., Coombs R.W.
The Journal of Infectious Diseases, 2004, 189, 156-1

Les résultats d'une étude originale menée chez des homosexuels masculins montrent une charge virale significativement plus élevée dans les secrétions rectales par rapport au plasma sanguin et au liquide séminal. Mais plusieurs objections importantes - concernant l'expression de ces résultats, la notion de sanctuaire anatomique ou encore la non recherche d'une éventuelle infection rectale à HSV-2 - remettent en cause les conclusions des auteurs.

 

Dans cet article, les auteurs ont mesuré la quantité d’ARN-VIH au niveau du plasma sanguin, du liquide séminal ainsi que des sécrétions rectales, chez des hommes infectés par le VIH recevant ou non un traitement antirétroviral. Il s’agissait d’homosexuels masculins, infectés par le VIH, consultant dans un centre d’infections sexuellement transmissibles (IST) dans deux villes : à Seattle (Etats-Unis) et à Lima (Pérou).
Les 64 sujets retenus pour cette étude n’avaient aucune des IST suivantes : infection à N. Gonorrhoea (prélèvement rectal, pharyngé, urinaire négatifs), C. Trachomatis (prélèvement rectal et urinaire négatifs), T. Pallidum (plasma sanguin : sérologie tréponémique négative). Parmi eux, 27 (42%) recevaient un traitement antirétroviral.
Tous les participants étaient présents à au moins deux visites au cours desquelles, outre la réponse à un questionnaire médical et portant sur leurs pratiques sexuelles, on réalisait un prélèvement sanguin, un prélèvement de sperme par automasturbation et un prélèvement de sécrétions rectales. Le prélèvement des sécrétions rectales était réalisé lors d’une anuscopie, par application de papier buvard (Sno-Strips) sur la muqueuse rectale.
La charge virale VIH a été quantifiée dans les trois prélèvements, avec un seuil de détection de 400 copies/ml (2,6 log10) dans le plasma sanguin, de 800 copies/ml (2,9 log10) dans le liquide séminal et de 8000 copies/ml (3,9 log10) dans les sécrétions rectales. Ces différences de seuil de détection sont dues à la dilution par un facteur 2 du liquide séminal pour réduire sa viscosité, et à la dilution par un facteur 20 où le volume de prise initial (25 microl) avec papier buvard a été repris dans 500 microl de guanadinium.
La comparaison entre les charges virales obtenues dans les trois différents prélèvements, indépendamment du fait de recevoir un traitement ou pas, a montré que la charge virale était significativement plus élevée dans les secrétions rectales (4,96 log10 cp/ml) par rapport au plasma sanguin (4,24 log10cp/ml) et au liquide séminal (3,55 log10 cp/ml).
Chez les patients qui reçoivent un traitement antirétroviral, la charge virale dans les secrétions rectales reste significativement plus élevée par rapport aux deux autres prélèvements (p<0,5), mais il n’y a pas de différence significative entre la charge virale au niveau du plasma sanguin et celle retrouvée dans le liquide séminal.
En analyse multivariée n’incluant pas la charge virale plasmatique, le traitement antirétroviral est associé à une réduction significative de -1,3 log10 de la charge virale dans les sécrétions rectales, et le site de Lima était indépendamment associé à une charge virale plus élevée au niveau des sécrétions rectales.
La même analyse incluant la charge virale plasmatique a montré que la réduction de 1 log10 au niveau de la charge virale plasmatique était associée à une réduction parallèle de 0,5 log10 de la charge virale dans les sécrétions rectales, mais il n’y avait pas de corrélation statistiquement significative entre le traitement antirétroviral et la charge virale dans les sécrétions rectales. Le site de Lima était toujours significativement associé à une charge virale plus élevée dans les sécrétions rectales.
Concernant la charge virale dans le liquide séminal, le traitement antirétroviral était significativement corrélé à la charge virale dans le liquide séminal, et ce, que le modèle prenne ou non en compte la charge virale plasmatique.

Les auteurs concluent que le traitement antirétroviral, en réduisant la charge virale plasmatique, a un effet indirect sur la charge virale dans les sécrétions rectales. La différence observée entre l’effet du traitement sur la charge virale dans le liquide séminal et sur celle des sécrétions rectales serait due à une diffusion différente des antirétroviraux, ou bien à une différente pression immunitaire entre le tractus génital et la muqueuse rectale.

Quatre limites

Cet article est intéressant dans le sens où il s’agit d’un des premiers travaux sur la charge virale dans les sécrétions rectales à partir de sujets vivants, la majorité des travaux disponibles étant réalisés à partir de prélèvements d’autopsie.
Cependant, il faut relever quatre points majeurs qui sont critiquables.

La première limite de cette étude concerne l’expression des résultats de la quantification virale. Les auteurs montrent que la charge virale dans les sécrétions rectales est plus élevée par rapport au plasma sanguin et au liquide séminal, et ce, que les sujets soient sous traitement antirétroviral ou pas. Or on sait que 35% des participants qui étaient sous traitement antirétroviral avaient une charge virale détectable dans le plasma sanguin. Il aurait donc été utile de préciser, chez les hommes sous traitement antirétroviral et ayant une charge virale plasmatique indétectable, combien avaient une charge virale détectable dans les sécrétions rectales.
De plus, pour les hommes sous traitement qui avaient une charge virale dans les sécrétions rectales inférieure au seuil de détection de 8000 copies/ml, ces charges virales ont été estimées à 4000 copies/ml dans les calculs statistiques, et la médiane de la charge virale dans les sécrétions rectales chez les hommes sous traitement est égale au seuil de détection de 8000 copies/ml. Cette valeur médiane est donc forcément significativement plus élevée que la charge virale plasmatique chez des personnes sous traitement dont 65% ont une charge virale indétectable (<400 copies/ml) dans le plasma sanguin. Mais quelle est la relevance d’une telle différence entre deux valeurs toutes deux inférieures au seuil de détection de la technique ? Il aurait mieux valu donner le pourcentage d’hommes chez lesquels la charge virale dans les sécrétions rectales était inférieure au seuil de détection.

Une deuxième remarque concerne l’observation selon laquelle le site de Lima est associé à une charge virale significativement plus élevée dans les sécrétions rectales. Or, seuls 13% des hommes inclus à Lima recevaient un traitement antirétroviral par rapport à 70% à Seattle, ce qui est plutôt en faveur d’un effet du traitement antirétroviral sur la charge virale dans les sécrétions rectales. La différence significative globale sur les 64 participants pourrait être en partie due aux sujets inclus à Lima.

Troisième limite : les auteurs considèrent la muqueuse rectale comme un sanctuaire anatomique puisqu’ils discutent de la diffusion des antirétroviraux à son niveau. En réalité, il est utile de préciser la distinction que propose Blankson1 entre réservoir et sanctuaire : un réservoir viral est un type cellulaire ou un site anatomique dans lequel une forme compétente pour la réplication du virus persiste avec une cinétique de renouvellement beaucoup plus stable que le pool principal de virus qui se réplique activement. Ce réservoir peut être anatomique (organe immunologiquement séparé du sang et des organes lymphoïdes par une barrière anatomique), ou cellulaire (cellule à demi-vie longue, capable de lier ou d’intégrer le VIH pour des périodes prolongées) ; un sanctuaire est une structure où le VIH échappe au traitement du fait d’une mauvaise diffusion des antirétroviraux.
La compartimentalisation du VIH a été montrée dans le compartiment génital masculin2, ce compartiment pouvant être considéré comme un sanctuaire du VIH du fait d’une diffusion variable des antirétroviraux3.
La muqueuse rectale n’est pas séparée de la circulation sanguine par une barrière anatomique, comme c’est le cas pour le compartiment génital masculin avec la barrière hémato-testiculaire, ou pour le compartiment nerveux central avec la barrière hémato-encéphalique. Elle est en revanche très riche en cellules immunitaires, lesquelles peuvent être une source de réplication virale.
La muqueuse rectale ne peut donc pas être considérée comme un sanctuaire du VIH, et le traitement antirétroviral devrait être directement efficace sur le contrôle de la réplication virale dans les sécrétions rectales.

Enfin, quatrième et dernière remarque : la charge virale plus élevée dans les sécrétions rectales pourrait être due à une inflammation ou une infection locale qui n’ont pas été recherchées. En effet, l’infection rectale à HSV-2, qui pourrait parfaitement expliquer une charge virale plus élevée, n’a pas été recherchée. Les hommes inclus à Lima auraient pu être infectés par HSV-2 au niveau rectal de façon plus fréquente que ceux inclus à Seattle.
En conclusion, la muqueuse rectale peut être le siège d’une réplication virale importante du fait de sa richesse en cellules immunitaires cibles du VIH. Le traitement antirétroviral devrait permettre un contrôle efficace de cette réplication au niveau de la muqueuse rectale (dans cette étude, la charge virale médiane à ce niveau chez des patients sous traitement est au seuil de détection), mais certains autres facteurs comme une infection rectale à HSV-2 ou certaines maladies inflammatoires colo-rectales pourraient entraîner une élévation locale de cette charge virale.



1 - Blankson JN, Persaud D, Siliciano RF
"The challenge of viral reservoirs in HIV-1 infection"
Annu Rev Med, 2002, 53, 557-593
2 - Ghosn J, Viard JP, Katlama C et al.
"Evidence of genotypic resistance diversity of archived and circulating viral strains in blood and semen of pre-treated HIV-infected men"
AIDS, 2004, February 20, 18(3), 447-457
3 - Ghosn J, Chaix ML, Peytavin G et al.
"Penetration of enfuvirtide, tenofovir, efavirenz and protease inhibitors in the genital tract of HIV-infected men"
AIDS, 2004, 18(4), 1958-1961