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n°119 - décembre/janvier 2005

 


VIH – VHC – HEPATOLOGIE

Décompensation hépatique chez les patients coinfectés au cours du traitement anti-VHC

 

Firouzé Bani-Sadr

service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Tenon (Paris)

 






Risk factors for hepatic decompensation in patients with HIV/HCV coinfection and liver cirrhosis during interferon-based therapy
Mauss S., Valenti W., DePamphilis J., Duff F., Cupelli L., Passe S., Solsky J., Torriani F.J., Dieterich D., Larrey D.
AIDS, 2004, 18, F21-F25

A l'ère des traitements antirétroviraux hautement actifs, l'hépatite C est devenue l'une des principales causes de mortalité non-VIH1. L'association interféron pégylé et ribavirine est actuellement le traitement optimal de l'hépatite C chronique, mais est associée à un taux élevé d'effets secondaires graves dans la population séropositive2,3. L'identification des facteurs de risque de ces effets indésirables graves est donc fondamentale pour une meilleure prise en charge thérapeutique des patients coinfectés VIH-VHC.

 

Alors que chez les patients monoinfectés par le VHC avec une cirrhose non décompensée, le risque de décompensation hépatique est de l’ordre de 2% à 4% par an, et est rarement observé au cours du traitement anti-VHC, une incidence élevée de décompensation hépatique a été notée dans deux grands essais évaluant des traitements anti-VHC chez les patients coinfectés VIH-VHC.
Stefan Mauss et coll. rapportent 14 cas de décompensation hépatique parmi les 859 patients inclus dans l’essai Apricot. Cet essai randomisé comparait 3 bras de traitements anti-VHC chez les patients VIH+ : interféron pégylé (IFN peg) alpha-2a à 180 microg/semaine, associé, ou non, à la ribavirine 800 mg/jour, ainsi que IFN standard alpha-2a à 3 millions d’unités trois fois par semaine, plus ribavirine 800 mg/jour. Les 14 patients étudiés par Mauss avaient une cirrhose ; l’incidence de la décompensation hépatique dans le sous-groupe de patients avec une cirrhose était de 10,4% (14/134). Le délai d’apparition était de moins de 12 semaines chez 9 patients, et de moins de 24 semaines chez 13 patients. Six patients décédaient d’une décompensation hépatique. Il n’était pas observé d’augmentation de l’ARN-VHC avant la décompensation hépatique : la diminution de l’ARN-VHC était supérieure à 1 log dans 6 cas sur14. Dans 3 cas, l’ARN-VHC était inférieur à 50 unités/ml.
Dans l’analyse univariée comparant les 13 patients (les 13/14 ayant présenté une décompensation hépatique dans les 24 premières semaines du traitement anti-VHC) aux 120 patients avec cirrhose, étaient associées au risque de décompensation hépatique : l’augmentation de la bilirubine et des phosphatases alcalines, la diminution de l’albuminémie, des plaquettes et de l’hémoglobine, tous marqueurs connus d’une cirrhose avancée. Un traitement par la didanosine (ddi) était également associé à ce risque (OR 4,06 ; p<0,03). En revanche, la charge virale VIH, le taux de CD4, le score d’inflammation hépatique, la charge virale VHC, le bras de traitement VHC (avec ou sans ribavirine, IFN peg versus IFN) n’étaient pas associés au risque de décompensation hépatique.
En analyse multivariée, ces mêmes facteurs de risque étaient retrouvés.

Des résultats comparables sont retrouvés dans l’essai Ribavic-ANRS HC02 (IFN peg alpha-2b 1,5 microg/kg/semaine versus IFN alpha-2b 3 millions d’unités par semaine en association avec la ribavirine 800 mg/jour). Parmi les 383 patients ayant reçu au moins une dose de traitement, 7 ont présenté une décompensation hépatique spontanée. Outre les marqueurs biologiques d’une cirrhose avancée, la didanosine était également significativement associée au risque de décompensation hépatique. Il est intéressant de noter que parmi ces 7 patients, l’évolution de la fibrose était particulièrement rapide dans 2 cas (score Métavir A2 F2, 9 et 10 mois avant le traitement anti-VHC) ; à noter aussi qu’une patiente décédait dans un tableau d’insuffisance hépatique en dépit d’une réponse virologique VHC soutenue.
Une augmentation du risque de toxicité mitochondriale avait déjà été observée avec l’association didanosine et ribavirine. Ces 2 essais montrent également un risque d’aggravation hépatique avec cette association. L’évolution très rapide de la fibrose et/ou l’aggravation hépatique en dépit d’une réponse virologique VHC sont des éléments suggérant le rôle de l’hépatotoxicité médicamenteuse. Il est démontré que le risque d’hépatotoxicité des antirétroviraux augmente avec le temps. De nombreuses études ont évalué l’impact des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse dans la progression de la fibrose chez les patients coinfectés VIH-VHC. En revanche, il n’existe pas d’étude évaluant l’impact propre de chaque inhibiteur nucléosidique (INTI) dans l’aggravation des lésions hépatiques liées au VHC. Or les INTI jouent probablement un rôle majeur. L’hépatotoxicité des INTI est secondaire à une toxicité mitochondriale. Des études sur des hépatocytes in vitro ont montré que la toxicité mitochondriale était temps et dose dépendante et pouvait être classée dans l’ordre suivant ddC > ddI > d4T4. L’association ribavirine et didanosine, synergique in vitro (réduction significative de l’IC50 de la ddI en présence de ribavirine), majore probablement aussi la toxicité mitochondriale de la ddI, et donc sa toxicité hépatique5. En effet, les concentrations du ddATP, métabolite actif de la didanosine et inhibiteur à la fois de la transcriptase inverse et de l’ADN gamma mitochondrial, sont multipliées par 2 à 4 in vitro en présence de ribavirine.
Depuis 2002, l’association ribavirine-didanosine n’est plus recommandée du fait d’une augmentation du risque d’hyperlactatémie. La toxicité mitochondriale de la didanosine, majorée par la ribavirine, est probablement également en cause dans le risque d’aggravation hépatique chez les patients coinfectés VIH-VHC. Ces résultats doivent inciter les cliniciens à ne pas traiter les patients coinfectés avec des INTI ayant un fort potentiel de toxicité mitochondriale.



1 - Rosenthal E, Poirée M, Pradier C et al.
"Mortality due to hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic 2001 study)"
AIDS, 2003, 17, 12, 1803-9
2 - Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
"A randomized controlled trial pf pegylated Interferon alfa-2b plus ribavirin versus standard interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients (RIBAVIC-ANRS HC02)"
sous presse
3 - Chung RT, Andersen J, Volberding P et al.
"Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons"
New Engl J Med, 2004, 351, 451-9
4 - Walker UA, Setzer B, Venhoff N
"Increased long-term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitors"
AIDS, 2002, 16, 2165-73
5 - Klein MB, Campeol N, Lalonde RG et al.
"Didanosine, interferon-alfa and ribavirin: a highly synergistic combination with potential activity against HIV-1 and hepatitis C virus"
AIDS, 2003, 17, 1001-8