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n°119 - décembre/janvier 2005

 


VIH – STRATEGIE

Facteurs prédictifs d'échec immunologique après réponse à un traitement antirétroviral

 

Christophe Piketty

Immunologie - Hôpital Européen George Pompidou

 






Predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults : A EuroSIDA study
Dragsted U.B., Mocroft A., Vella S., Viard J.P., Hansen A.B., Panos G., Mercey D., Machala L., Horban A., Lundgren J.D., EuroSIDA study group
The Journal of Infectious Diseases, 2004, 190, 148-55

Une étude menée dans la cohorte Eurosida a porté sur la recherche des facteurs associés à la survenue d'un échec immunologique après une réponse initiale à une thérapie antirétrovirale. Ses résultats posent avec acuité la question de la stratégie à long terme du traitement antirétroviral, et de sa gestion selon des critères immunologiques ou virologiques.

 

L’utilisation des trithérapies antirétrovirales dans les pays occidentaux a permis de considérablement allonger l’espérance de vie des patients infectés par le VIH. Si de nombreux essais thérapeutiques ont démontré l’efficacité et la tolérance de la plupart des combinaisons antirétrovirales disponibles à court ou moyen terme, il demeure encore des incertitudes sur l’efficacité et la gestion des traitements à long terme. La controverse entre l’approche immunologique et l’approche virologique de l’infection par le VIH est toujours d’actualité. Pour une stratégie thérapeutique à long terme, l’objectif principal est-il d’obtenir une charge virale du VIH indécelable sous traitement antirétroviral et de la maintenir au prix de changements successifs du traitement , ou bien de maintenir le chiffre de lymphocytes CD4 à un niveau "protecteur", quel que soit le niveau de la charge virale avec ou sans traitement antirétroviral ?
Depuis 1996, de nombreuses cohortes ont été mises en place pour tenter d’identifier les facteurs prédictifs d’échec virologique ou immunologique du traitement antirétroviral à long terme. Plusieurs études ont montré que l’ARN plasmatique du VIH mais aussi le chiffre de lymphocytes CD4 au moment de l’introduction du traitement antirétroviral étaient prédictifs de l’évolution clinique.
Ulrik Dragsted et coll. ont étudié à l’aide de la cohorte Eurosida les facteurs prédictifs d’échec immunologique après une réponse initiale à la trithérapie.

La cohorte Eurosida a été constituée à partir de mai 1994. Elle regroupe un total de 9803 patients provenant de 70 centres répartis dans 27 pays d’Europe, ainsi qu’en Israël et en Argentine. Ont été inclus dans la présente étude les patients de la cohorte pour lesquels :
– un traitement antirétroviral actif a été débuté ;
– un chiffre de lymphocytes CD4 était disponible avant le début du traitement ;
– un gain des lymphocytes CD4 de plus de 100/mm3 a été observé entre le 6e et le 12e mois.
Un total de 2372 patients remplissant ces critères ont été inclus dans l’analyse. Parmi les patients inclus, 78% étaient de sexe masculin, et 48% ont été contaminés par rapports homosexuels. L’âge médian était de 37,4 ans. 26% des patients avaient déjà présenté un événement classant pour le sida au moment de l’inclusion. Les médianes des lymphocytes CD4 et de la charge virale avant mise sous traitement antirétroviral étaient respectivement de 200/mm3 et 4,57 log copies/ml.
74% des patients ont reçu une trithérapie comportant un inhibiteur de protéase, 12% une trithérapie comportant un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et moins de 2% une trithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. 62% des patients avaient déjà reçu un traitement antirétroviral auparavant. La médiane du gain de CD4 avant l’inclusion était de 171/mm3. A l’inclusion dans l’étude, les médianes des CD4 et de la charge virale étaient respectivement de 393/mm3 et 2,6 log copies/ml.
La médiane du suivi dans l’étude a été de 40 mois. Pendant le suivi, les traitements ont été modifiés chez 75% des patients après une période médiane de 20 mois. Ce délai était significativement plus court chez les patients ayant des CD4 plus bas ou une charge virale plus haute à l’inclusion. Un échec immunologique (défini par la survenue d’au moins un chiffre de CD4 inférieur ou égal à la valeur pré-thérapeutique) a été observé chez 555 patients (23%) pendant la durée du suivi. Une baisse significative du taux d’échecs immunologiques au cours du temps a été observée. Ainsi, le taux d’échec immunologique était estimé à 11% pendant les 12 premiers mois de suivi et seulement 5% entre 24 et 36 mois de suivi.
En analyse multivariée, 3 facteurs étaient significativement associés à la survenue d’un échec immunologique :
- un chiffre élevé de lymphocytes CD4 avant le traitement actif (risque relatif 2,05 ; IC95% : 1,83-2,31) ;
- la charge virale la plus récente (RR 1,77 ; IC95% : 1,64-1,92) ;
- le groupe de transmission du VIH, tous les groupes de transmission ayant un risque diminué en comparaison au groupe des usagers de drogues par voie intraveineuse.
La valeur de la charge virale à l’inclusion n’était pas significativement associée à l’échec immunologique.

De tels résultats ont déjà été observés dans d’autres publications. Dans une étude d’une cohorte de 483 patients sous trithérapie, le haut niveau de CD4 avant le début du traitement était également associé à la survenue d’un échec immunologique1. Ceci est probablement le reflet de la stratégie thérapeutique appliquée par le clinicien chez un patient traité avec des CD4 élevés. Dans cette situation où le chiffre de CD4 est situé largement au dessus de 200/mm3, le seuil de tolérance de baisse des CD4 est plus important, et le clinicien n’est pas poussé à changer le traitement rapidement par crainte de réapparition d’un déficit immunitaire profond. Cette hypothèse est d’ailleurs confirmée dans la présente étude par le fait que les changements de traitement dans la cohorte ont eu lieu plus précocement chez les patients dont les taux de CD4 étaient le plus bas avant la mise sous trithérapie. Une autre explication de ces résultats peut être liée à d’éventuels arrêts transitoires du traitement antirétroviral qui se discutent de plus en plus régulièrement, dans les pays occidentaux, chez les patients à CD4 élevés sous traitement.

Plus que jamais, ces résultats posent la question de la stratégie à long terme du traitement antirétroviral, et de sa gestion selon des critères immunologiques ou virologiques. C’est d’ailleurs l’objectif de l’essai multicentrique international SMART qui a débuté il y a quelques mois. Dans cette étude les patients naïfs de traitement ou déjà traités ayant un chiffre de CD4 supérieur à 350/mm3 sont randomisés dans deux bras: un bras "virologique" où l’objectif est de maintenir une charge virale contrôlée pendant toute la durée du suivi, et un bras "immunologique" dont l’objectif est de maintenir le chiffre de CD4 au dessus de 250/mm3 avec ou sans traitement antirétroviral. Les critères d’évaluation de cet essai sont cliniques et le suivi sera donc prolongé. Six mille patients doivent être inclus. Réponse dans 6 à 9 ans...



1 - Deeks SG, Barbour JD et al.
"Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia"
AIDS, 2002, 16(2), 201-7