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n°119 - décembre/janvier 2005

 


VIH – MORTALITE

Séropositivité, HAART et mortalité

 

Charlotte Lewden

Institut de santé publique, d'épidémiologie et de développement (Isped), Inserm U593 (Bordeaux)

 




Mortality in HIV, seropositive versus seronegative persons in the era of highly active antiretroviral therapy : implications for when to initiate therapy
Wang C., Vlahov D., Galai N., Bareta J., Strathdee S.A., Nelson K.E., Sterling T.R.
The Journal of Infectious Diseases, 2004, 190, 1046-54

All cause mortality in the Swiss HIV cohort study from 1990 to 2001 in comparison with the Swiss population
Keiser O., Taffé P., Zwahlen M., Battegay M., Bernasconi E., Weber R., Rickenbach M.and the Swiss HIV Cohort Study
AIDS, 2004, 18, 1835-43

Bien que la survie des personnes contaminées par le VIH ait considérablement augmenté depuis l'introduction des HAART, la mortalité demeure plus élevée chez les séropositifs, selon des données suisses et américaines, cruciales par elles-mêmes, et qui s'avèrent en outre utiles dans le débat sur le moment optimal d'initiation du traitement.

 

L’utilisation des antirétroviraux hautement actifs (HAART) a été suivie d’une baisse majeure de la mortalité des personnes infectées par le VIH dans les pays où ils sont disponibles. La mortalité reste toutefois plus élevée que dans la population générale1 et l’identification des groupes dans lesquels les taux sont les plus élevés permet de cibler les actions prioritaires à mettre en place dans la prise en charge de l’infection, alors que l’éventail des pathologies dont sont atteints les patients s’est élargi. Le risque de décès dépend aussi du moment d’initiation du traitement.
L’article d’Olivia Keiser et coll. paru dans Aids présente une comparaison de la mortalité des personnes infectées par le VIH participant à la cohorte suisse à celle de la population générale suisse. L’indice comparé de mortalité (standardized mortality ratio, SMR) est le ratio du nombre de décès observés dans la cohorte sur le nombre de décès attendus dans la période étudiée pour un même nombre de personnes de même âge et de même sexe dans la population générale. Par exemple, un SMR égal à 2 indique que la mortalité dans le groupe étudié est 2 fois plus élevée que dans la population de référence.
La cohorte suisse est une étude d’observation multicentrique de patients infectés par le VIH âgés de plus de 16 ans. Le recueil d’information est standardisé et planifié tous les 6 mois. Au total 10977 patients, dont 71% d’hommes, ayant au moins un suivi dans la cohorte entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2001 ont été sélectionnés pour cette étude. Parmi eux, 5393 avaient débuté un HAART.
33% des patients sont décédés durant la période d’étude. Avant 1996, le risque de décès était de 13% par an et la mortalité était 79 fois plus élevée que dans la population générale. A partir de 1997, le risque annuel de décès a diminué jusqu’à 3% et la mortalité restait 15 fois plus élevée que dans la population générale. Parmi les patients qui avaient débuté un HAART (70% après 1998), le SMR était de10. Dans le groupe de transmission par injection de drogues, le SMR est passé de 98 avant 1996 à 41 à partir de 1997. Il était de 27 pour ceux ayant débuté un HAART.
Parce que 21% des patients ont été perdus de vue, les auteurs ont réalisé une analyse de sensibilité en faisant l’hypothèse que tous les patients perdus de vue étaient décédés. Avec ce scénario extrême, les SMR seraient globalement de 114 avant 1996 et de 40 après, et, dans le groupe de transmission par injection de drogues où la proportion de perdus de vue était plus importante que dans les autres groupes, les SMR seraient passés de 147 avant 1996 à 94 après.
Enfin, le SMR était plus élevé chez les femmes que chez les hommes, ce qui est retrouvé dans d’autres études et s’explique par la mortalité plus faible des femmes de 20 à 45 ans en population générale par comparaison avec les hommes, ce qui n’est pas le cas chez les personnes infectées par le VIH.
Dans cette étude suisse, la mortalité reste donc plus élevée que dans la population générale et elle a moins baissé depuis 1996 dans le groupe de transmission par injection de drogue que dans les autres groupes.

Le choix des taux de la population générale comme référence pour l’étude de la mortalité des personnes infectées par le VIH peut être justifié par le fait qu’il s’agit des taux les plus bas que l’on souhaite atteindre. Hormis l’âge et le sexe, les comparaisons ne prennent pas en compte les facteurs de confusion potentiels, c’est-à-dire les caractéristiques et les conditions de vie qui influent sur le risque de décès, comme la toxicomanie, le tabagisme, la co-infection par le virus de l’hépatite C ou la précarité socio-économique. Ces facteurs sont associés avec le risque de décès non lié au sida et pourraient expliquer la mortalité plus élevée dans le groupe de transmission par injection de drogues, y compris lorsqu’un traitement est débuté. Par ailleurs, la mortalité plus élevée peut aussi être expliquée par le fait que certains patients ne sont pas traités et, pour les sujets ayant débuté un traitement, par les traitements trop tardifs, les échecs thérapeutiques, les difficultés d’observance ou dans quelques cas les effets secondaires des traitements.

Spécificité des usagers de drogues

Dans leur article, Cunlin Wang et coll. comparent la mortalité de sujets infectés par le VIH et de sujets non infectés et prennent en compte certains facteurs de confusion (lire le point de vue de Véronique Joly dans ce numéro). Cette étude concerne des toxicomanes par voie injectable suivis tous les 6 mois dans l’étude ALIVE de Baltimore aux Etats-Unis. Au total, 1503 participants ont été suivis entre le 1er janvier 1997 et le 1er janvier 2001, dont 74% d’hommes, 93% d’Afro-Américains et 74% de personnes sans emploi. Parmi eux, 920 étaient négatifs pour le VIH et le sont restés tout au long du suivi, 556 étaient infectés par le VIH au début du suivi et 27 ont séroconverti. Parmi les participants infectés par le VIH, 314 (54%) ont rapporté un traitement HAART, dont 99 avec des CD4 > 350/mm3 au début du traitement et 87 avec des CD4 entre 200 et 350/mm3. La mortalité des toxicomanes séronégatifs était de 2% personnes-années (IC 95% : 1,6-2,6). En comparaison, la mortalité des toxicomanes infectés par le VIH était significativement plus élevée, et ce d’autant plus que les CD4 initiaux étaient bas, hormis pour ceux qui avaient débuté un traitement HAART avec des CD4 > 350/mm3 dont la mortalité était comparable à celle des séronégatifs (2,4% personnes-années, IC 95% : 1,0-5,9). Dans une analyse complémentaire prenant en compte la charge virale, les auteurs rapportent une mortalité comparable à celle des séronégatifs dans le groupe des toxicomanes infectés par le VIH ayant débuté un traitement HAART entre 200 et 350/mm3 et ayant une charge virale < 55000 copies/ml.
Cette étude a l’avantage de comparer la mortalité de personnes infectées par le VIH à celle de personnes non infectées. Elle concerne une population de toxicomanes en situation de précarité qui ont des taux de mortalité hors infection par le VIH élevés. Les auteurs orientent leur discussion vers le choix du moment optimal d’initiation du traitement. Ils concluent que le fait que seule la mortalité dans le groupe de patients ayant débuté un traitement au-dessus de 350 CD4/mm3 est comparable à celle des patients séronégatifs est un argument pour envisager de débuter les traitements au-dessus de 350 CD4/mm3 chez les toxicomanes.
La comparaison dans une étude d’observation de sujets ayant débuté un traitement à des sujets n’ayant pas débuté de traitement est sujette à un biais d’accès ou d’indication du traitement, c’est à dire que les personnes ayant reçu un traitement n’ont pas les mêmes caractéristiques que celles n’en ayant pas reçu, et ces caractéristiques sont potentiellement associées au risque de décès. Les auteurs ont ajusté leurs analyses sur certaines caractéristiques comme la consommation d’alcool et de drogue, les pratiques sexuelles, les traitements de substitution, la souscription d’une assurance ou les antécédents d’hospitalisation. Les caractéristiques pouvant entraîner ces biais ne sont toutefois pas toujours mesurées ou mesurables. En particulier, dans cette étude, bien que les décès potentiellement liés à l’injection de drogue (overdose, infection non classant sida) aient été moins nombreux parmi les sujets recevant un HAART que parmi ceux n’en recevant pas, cela ne semble pas expliqué par des différences dans l’injection active de drogues entre les groupes traités et non traités.
De la même façon, les toxicomanes séronégatifs et séropositifs pourraient ne pas être comparables. Par exemple, le taux d’overdose était de 0/1000 personnes-années (PA) dans le groupe des toxicomanes traités avec des CD4 > 350/mm3, de 8/1000 PA dans le groupe des toxicomanes séronégatifs, de 15/1000 PA dans le groupe des toxicomanes avec des CD4 > 350/mm3 à l’inclusion et non traités, et de 22/1000 PA dans le groupe des toxicomanes avec des CD4 de 200 à 350/mm3 à l’inclusion et non traités.

Une contribution au débat sur l’initiation

L’éditorial de Mauro Schechter2 discute l’apport de cette étude dans le débat concernant le moment optimal d’initiation du traitement pour les sujets asymptomatiques avec des CD4 > 200/mm3. L’étude de Wang et coll., comme certaines études précédemment publiées, rapporte un bénéfice pour la survie d’un traitement avec des CD4 > 350/mm3, alors que, dans la ART Cohort Collaboration qui a analysé les données de plus de 9000 patients, le pronostic dépend plus de la réponse viro-immunologique après 6 mois de traitement que du taux de CD4 en début de traitement3. Selon Mauro Schechter, les données sont insuffisantes pour préconiser un traitement au-dessus de 350CD4/mm3, hormis dans des cas de déclin rapide des CD4 et de charges virales très élevées, et les arguments proviendront de données à plus long terme concernant les molécules les plus récentes, les risques de cancers en rapport avec une immuno-suppression modérée mais de longue durée, et l’impact d’un traitement précoce sur les pathologies comme la tuberculose et les lymphomes qui peuvent survenir précocement dans l’histoire de l’infection.
Au total, la mortalité reste plus élevée chez les personnes infectées par le VIH que chez les personnes non infectées, la différence étant plus marquée pour les toxicomanes. Bien que les données d’études d’observation ne permettent pas de conclure formellement quant au moment optimal d’initiation du traitement antirétroviral, l’étude de Wang et coll. contribue au débat dans le cas des toxicomanes.

Points clés

La mortalité des personnes infectées par le VIH a fortement baissé depuis les HAART mais elle reste plus élevée que dans la population générale.
La mortalité a moins baissé depuis 1996 dans le groupe de transmission par injection de drogue que dans les autres groupes.

Chez les toxicomanes de l’étude ALIVE, la mortalité des sujets infectés par le VIH ne devient comparable aux sujets séronégatifs que pour ceux qui ont débuté un HAART avec des CD4 > 350/mm3.

Les données actuelles des études d’observation permettent difficilement de conclure quant au moment optimal d’initiation du traitement antirétroviral au-dessus de 200 CD4/mm3.



1 - Lewden C, Raffi F, Chêne G, et al.
"Mortality in a cohort of HIV-infected adults started on a protease inhibitor - containing therapy - Standardization to the general population"
JAIDS, 2001, 26, 480-2
2 - Schechter M
"Therapy for eatly HIV infection : how far back should the pendulum swing ?"
JID, 2004,190, 1043-5
3 - Chêne G, Sterne JA, May M, et al.
"Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy : analysis of prospective studies"
Lancet, 2003, 362, 679-86