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n°118 - septembre/novembre

 


Que retenir sur les coinfections VIH-VHC et VIH-VHB ?

 

Gilles Pialoux

Hôpital Tenon (Paris)

 








Sans doute n'y a-t-il pas toujours de place pour deux conférences internationales dans l'année. De fait, au-delà de quelques données novatrices en matière expérimentale ou de cohorte, les grands essais thérapeutiques de la coinfection VIH-VHC notamment, étaient soit absents (ACTG 5071) soit contraints à l'actualisation des données présentées à la CROI 2004 (Ribavic et Apricot). Revue de détail.

Coinfection VIH-VHC

La cohorte suisse baptisée "Swiss HIV Cohort Study" fournit toujours des données intéressantes. Ce fut encore le cas cette fois-ci1 avec une prévalence de 33% de coinfection VIH-VHC (2638/7899) et la première grande étude qui démontre que les rapports sexuels non protégés sont, chez les homosexuels tout au moins, facteurs de risques de transaminases du VHC par voie sexuelle (Hazzard Ratio [HR] 3,5 ; IC 95% 1,2-10 ; p=0,02). Ce risque n’est pas significativement probant pour les rapports sexuels non protégés dans le groupe de transmission hétérosexuel.
Epidémiologie toujours, mais sur le versant controverse. L’équipe du CDC2 a livré les données de mortalité sur une cohorte nord-américaine de 16667 personnes (1996-2003/10 villes). Avec une prévalence de la coinfection VIH-VHC, les auteurs ont appliqué aux 1052 décès trois modèles statistiques. Si l’on tient compte de variables confondantes, telles que l’alcool ou l’infection par le VHB, le VHC n’est plus un facteur de risque accru de... décès associé à l’infection du VIH. Une donnée à contre-sens de l’histoire, dont la "dangerosité politique" a été dénoncée par un activiste américain en session plénière. Il est vrai que ces données rétrospectives ne tiennent pas compte de l’histologie des traitements anti-VIH ou anti-VHC reçus, etc.
La question du rôle de l’immunité (CD4) dans la mortalité liée à la maladie hépatique au cours de la coinfection VIH-VHC est largement débattue. Fultz et coll.3 ont analysé avec un modèle de Cox ajusté les facteurs de risque de décès dans deux cohortes américaines: VACS 3 (865 patients) et Chorus (5543 patients). Le tout stratifié selon le chiffre de lymphocytes CD4+. Les différents facteurs de risque significatifs de mortalité liée à la maladie hépatique sont :
- le VHC (HR 5,46 ; IC 95% : 3,19-9,34),
- l’alcool (HR 2,14 ; IC 95% : 1,06-4,33),
- les CD4 (HR 0,9 ; IC 95% : 0,86-0,93).
La survie est significativement diminuée chez les patients coinfectés VIH-VHC et ayant moins de 100 CD4/mm3. Cette cohorte est particulière pour le nombre important de personnes atteintes et le fait qu’elle "comporte des femmes et des minorités sociales", selon ses auteurs. Le poids du VHC et le poids de l’alcool dans la mortalité y apparaît significativement plus lourd avec moins de 100 CD4.
Une autre cohorte, de vétérans américains cette fois (23390 VIH+ comparés à 23390 VIH-), apporte des informations sur le risque de développer un carcinome hépato-cellulaire (CHC)4. Et aussi sur la dépendance à l’alcool, qui apparaît plus forte chez les personnes VIH+ que chez les VIH - : 22% versus 17%. Quant au risque relatif de développer un CHC, il est multiplié par 8,37 pour les VIH+ expliqué par la coinfection VHC et l’alcool.
Une équipe espagnole apporte des informations intéressantes quant au risque accru de développer une lipodystrophie pour les patients coinfectés VIH-VHC. Utilisant un modèle de quantification de l’ADN mitochondrial dans les PBMC, C. De Mendoza et coll.5 confirment que la déplétion de l’ADN mitochondrial est plus importante dans le groupe VIH-VHC que chez les VHC+ et montrent une aggravation de cette déplétion sous traitement anti-VHC. Même si le modèle in vitro est imparfait, cela expliquerait les aggravations de lipodystrophie décrites chez les coinfectés cotraités.

Nouvelles données d’Apricot

L’important essai multicentrique Apricot a été l’objet, à Bangkok, d’une forte actualisation par rapport à la CROI 2004 (lire Transcriptases n°115). Les facteurs prédictifs de la réponse virologique soutenue (RVP) ont été analysés6. Une telle réponse concerne 116 (40%) des 289 sujets recevant une bithérapie associant interféron pégylé (INF peg) et ribavirine. De façon attendue, les deux facteurs prédictifs de RVP sont le génotype non-1 du VHC (OR 3,37 ; IC 95% : 1,96-5,80) et l’ARN du VHC en faible quantité à l’inclusion (<800000 UI/ml) (OR 3,56 ; IC 95% : 2-6,36). L’absence de cirrhose n’est, dans cette étude, pas significativement associée à une meilleure réponse virologique. Dans Apricot, aucun des facteurs liés au VIH ne semble influencer la réponse virologique au traitement anti-VHC. Dans l’essai français Ribavic7, l’absence de cirrhose, le taux de CD4 et un traitement par inhibiteur de protéase du VIH n’influencent pas non plus la réponse virologique soutenue en intention de traiter.
L’essai Apricot a aussi donné l’occasion d’une comparaison de la tolérance au traitement INF peg/ribavirine entre les coinfectés de cette étude et l’étude princeps de Hadziyannis, menée chez les monoinfectés8. Certains effets secondaires apparaissent plus fréquemment chez le coinfecté : diarrhée, asthénie, perte de poids (voir supra), mais les taux d’arrêt de traitement pour intolérance sont identiques. Il existe aussi un recours plus important à l’adaptation de dose de ribavirine chez le coinfecté, et en cas de traitement par zidovudine, l’anémie et la neutropénie se révèlent plus profondes. Il n’a pas été observé, dans cette étude, de différence en termes de troubles métaboliques (hyperlactatémie, pancréatite).
Enfin, Apricot a confirmé la valeur prédictive négative (VPN=98%) de l’absence d’indétectabilité ou d’une baisse de la charge virale VHC<2 log10 à la 12e semaine sur la réponse virologique soutenue. Et ce quel que soit le génotype VHC.

Coinfection VIH-VHB

Pour la première fois à ce niveau de la "compétition", les données initiales de la cohorte Française VIH-VHB (7 centres à Paris et à Lyon) ont été présentées par Karine Lacombe9. L’objectif majeur de cette étude est de surveiller de façon prospective sur 3 ans l’évolution clinique, virologique, anatomo-pathologique de la coinfection VIH-VHB. Les caractéristiques à l’inclusion (N=308 patients) montrent une charge virale VHB à 3,6 log10 copies/ml (2,3-9,3). L’ADN-VHB est négatif chez 114 patients, l’AgHBe présent chez 160 patients, et une surinfection delta chez 29. L’équipe parisienne a montré ce qui apparaît comme des facteurs de risques de fibrose F2-F4 en METAVIR : l’âge, avec un Odd Ratio (OR) à 1,06 par année, l’antécédent de sida (OR 2,37), et la surinfection delta.
Côté traitement, Yves Benhamou10 a donné les résultats 4 ans du traitement du VHB chez le coinfecté VIH avec l’adéfovir. Avec un tel recul et 35 patients inclus, les messages sont assez encourageants: décroissance progressive de la charge virale VHB (de -4,7 log10 à S48 à -6,2 log10 à S192), bonne tolérance sans toxicité rénale à la dose de 10 mg, pas de modification de résistance pour le VHB, et deux séroconversions (sur 35) dans le système HBe.
Des thèmes qui seront bien sûr au coeur de la première conférence de consensus qui se tiendra à Paris le 1er et le 2 mars 2005.



1 - Rauch A. et al.,
"Incidence of Hepatitis C virus infection in the Swiss HIV cohort study",
MoPe B3335

2 - Sullivan P.S. et al.,
"Is hepatitis C infection an independent risk for death among persons with HIV infection on highly active antiretroviral therapy?",
WeOr B1325

3 - Fultz S.L. et al.,
"Survival in patients coinfected with HIV and hepatitis C in the HAART era",
MoPe B3318

4 - McGinnis K.A. et al.,
"HIV and hepatocellular carcinoma: the roles of hepatitis C infection and alcohol abuse",
MoPe B3278

5 - De Mendoza C. et al.,
"Mitochondrial DNA depletion in HIV-infected patients is enhanced with chronic hepatitis C and treatment with pegylated interferon plus ribavirin",
Mo Pe B3313

6 - Cooper D. et al.,
"HCV-related factors but not HIV-related factors at baseline predict the response to treatment with peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with HCV-HIV coinfection: predictor analysis from the APRICOT study",
MoPe B3329

7 - Perronne C. et al.,
"Final results of ANRS HC02 - RIBAVIC : a randomized controlled trial of prgylated-interferon alfa-2b plus ribavirin vs interferon alfa-2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV coinfected patients",
MoPe B3295

8 - Bräu N. et al.,
"Safety of peginterferon alfa-2a 180 mcg weekly plus ribavirin 800 mg daily in HIV-HCV coinfection compared to HCV monoinfection",
MoPe B3311

9 - Lacombe K. et al.,
"HIV-HBV coinfection, a prospective cohort study for modeling fibrosis progression: data at inclusion",
MoPe B3325

10 - Benhamou Y. et al.,
"Long term treatment with adefovir dipivoxil 10 mg in patients with lamivudine-resistant HBV and HIV coinfection results in significant and sustained clinical improvement",
WeOr A1329