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n°118 - septembre/novembre

 


Transmission du VIH de la mère à l'enfant : où en sommes-nous en 2004 ?

 

Isabelle Heard

unité d'immunologie clinique, Hôpital européen Georges Pompidou (Paris)

 








La recherche de stratégies de traitements antiréroviraux capables de réduire la transmission mère-enfant du VIH a été largement débattue à Bangkok. A côté de la prévention de la transmission elle-même, les interventions coût-efficaces à moindre risque de développement de résistance aux antiviraux chez la mère, et aussi chez l'enfant, ont été largement abordées.

 

Marc Lallemant et son équipe du Program for HIV prevention and treatment (PHPT) avaient montré dans une première étude publiée il y a quatre ans le bénéfice de l’AZT donné pendant le dernier trimestre de la grossesse pour réduire le taux de transmission du VIH1. Les résultats finaux du second essai réalisé par la même équipe ont été présentés à Bangkok. L’objectif était de savoir s’il était possible de prévenir les transmissions qui ont lieu pendant l’accouchement en donnant une dose de névirapine (NVP) pendant le travail en plus de l’AZT pendant les derniers mois de grossesse2. L’étude, réalisée entre janvier 2001 et février 2003, portait sur 1844 femmes. Toutes recevaient de l’AZT à partir de 28 semaines d’aménorrhée ; le traitement était randomisé en trois groupes pour la prise de NVP : dans le groupe 1, la mère et l’enfant recevaient de la NVP ; dans le groupe 2, la mère recevait de la NVP et l’enfant un placebo ; dans le groupe 3, mère et enfant recevaient un placebo. Aucune mère n’allaitait après la naissance.
On savait depuis l’analyse intermédiaire3 que l’adjonction de NVP chez la mère et chez l’enfant à la prise d’AZT (chez la mère à partir de 28 semaines d’aménorrhée et chez l’enfant pendant une semaine) était d’un bénéfice indiscutable pour réduire la transmission (taux de transmission : 1,1% (IC 95%, 0,3-2,2) dans le groupe NVP mère et enfant, contre 6,3% (IC 95%, 3,8-8,9) dans le groupe placebo mère et enfant; p<0,001).
Restait à répondre à la question: sur la base de la prise d’AZT définie ci-dessus, faut-il donner de la NVP à la mère et à l’enfant, ou bien seulement à la mère, pour abaisser significativement le taux de transmission périnatal (le diagnostic de l’infection de l’enfant reposant sur 2 PCR, celui-ci étant considéré comme non infecté si la PCR était deux fois négative après l’âge de un mois) ?
Lorsque mère et enfant ont reçu de la NVP, le taux de transmission est de 1,9% (IC 95%, 0,9-3,0), alors qu’il est de 2,8% (IC 95% : 1,5-4,1) si la mère seule a eu de la NVP. La différence entre les deux groupes n’est pas significative; il n’y a donc pas de bénéfice supplémentaire à donner de la NVP à l’enfant. Cependant, l’analyse du taux de transmission en fonction des facteurs de risque immunologiques, virologiques et obstétricaux a montré que celui-ci était toujours inférieur si l’enfant était également traité. Des éruptions cutanées modérées et une élévation des transaminases étaient rapportées chez respectivement 3,8% et 8,5% des femmes4.
Ce bénéfice de la NVP donnée pendant l’accouchement chez des femmes déjà traitées (en bi- ou trithérapie) n’avait pas été observé dans l’étude PACTG 316 présentée lors de la 8e CROI en 2001. Dans le groupe qui avait reçu la NVP, le taux de transmission était de 1,5% [0,7-2,8] contre 1,4% [0,6-2,7] dans le groupe placebo. Dans cette étude, 43% des femmes avaient été césarisées avant le début du travail, ce qui pourrait avoir masqué le bénéfice de la NVP5. Une étude, publiée dans JAMA pendant le congrès, rapportait les taux d’efficacité de la prise de NVP par la mère et de NVP seule versus NVP+AZT (pendant 7 jours) par l’enfant chez des femmes testées en début de travail au Malawi6. Les taux de transmission étaient équivalents dans les deux bras à la naissance (8,1% et 10,1%) et à 8 semaines chez ces enfants allaités au sein (14,1% et 16,3%). Ces résultats confirment ceux de l’essai HIVNET012 et montrent que le renforcement du traitement de l’enfant ne fait pas diminuer le taux de transmission.
Dans la semaine qui a suivi la publication des résultats de l’essai réalisé par le groupe PHPT, le gouvernement thaï a recommandé la prescription de NVP à la mère et à l’enfant en complément de la prophylaxie par AZT pendant la grossesse, ainsi qu’un allaitement artificiel de l’enfant malgré la possibilité de résistance à la NVP7. Pour le ministère de la Santé thaïlandais, l’association AZT au troisième trimestre+NVP per-partum permet, avec un investissement en soins et en coût très modéré, d’obtenir une forte réduction du taux de transmision mère-enfant du VIH, celui-ci devenant alors semblable à celui obtenu avec une multi-thérapie complexe, coûteuse et potentiellement toxique.

Et les résistances à la NVP ?

On sait depuis la publication des résultats des essais HIVNET012 et PACTG 316 que la prescription d’une dose de NVP pendant l’accouchement entraîne la survenue de résistances aux inhibiteurs non nuléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI)5,8. Cette donnée a été confirmée dans l’étude PHPT : des mutations de résistance étaient détectées dans des prélèvements sanguins effectués 10 jours après l’accouchement chez 32% des femmes ayant reçu de la NVP. Les mutations les plus fréquentes étaient les mutations K103N, G190A et Y181C9. Des résultats équivalents étaient rapportés dans une étude réalisée en Afrique du Sud, dans laquelle 38% des femmes présentaient des mutations de résistance à la NVP six semaines après une prise unique pendant l’accouchement, cette mutation étant retrouvée chez 14% d’entre elles six mois après l’accouchement10.
La prise de NVP pendant l’accouchement et la présence de mutations de résistance semblent entraîner une moins bonne réponse virologique à la prise d’antiviraux en post-partum. Depuis juin 2002, les recommandations nationales thaïlandaises de traitement antirétroviral concernent les personnes ayant moins de 250 CD4/mm3 et proposent une combinaison en un comprimé de 200 mg de NVP, 150 mg de lamivudine et 30 mg de stavudine (GPOvir). Ce traitement était proposé dans le post-partum à toutes les femmes immunodéprimées.
Gonzague Jourdain a présenté la réponse virologique des femmes sous GPOvir en fonction du fait qu’elles aient ou non reçu de la NVP pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH2. Six mois après l’initiation de la trithérapie, 49% des femmes ayant reçu de la NVP en per-partum avaient une charge virale indétectable (<50 copies) contre 68% de celles qui n’avaient pas eu de NVP (p=0,03). Ainsi, la prise de NVP pendant l’accouchement était un facteur de risque indépendant d’échec virologique en cas de traitement comportant de la NVP. Parmi les femmes qui avaient reçu de la NVP, seulement 38% de celles chez qui une mutation de résistance avait été détectée avaient une charge virale indétectable, contre 52% de celles n’ayant pas de mutation de résistance (p=0,08). En analyse multivariée, une charge virale initiale élevée et la prise de NVP pendant l’accouchement étaient des facteurs de risque indépendants d’échec virologique (respectivement OR 3,0 ; IC 95% : 1,7-5,2 ; p<0,001 ; et OR 2,6 ; IC 95% : 1,2-5,5 ; p=0,01)11.
Cette étude montre donc que si une femme doit commencer une trithérapie alors qu’elle a reçu de la NVP pendant l’accouchement, il est préférable qu’elle prenne un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Les traitements comportant de la NVP devraient être réservés pour une deuxième ligne de traitement, ou intervenir après la disparition de la résistance.

Peut-on réduire le risque de résistance à la névirapine ?

L’association d’autres molécules antirétrovirales prescrites dans le post-partum immédiat pourrait "couvrir" la NVP jusqu’à ce quelle soit éliminée de l’organisme et prévenir les mutations de résistance, comme l’a montré J. McIntyre lors des sessions "late breakers"12. L’étude, dont les résultats préliminaires étaient présentés, comparait les mutations de résistance dans trois groupes de femmes randomisées, en Afrique du Sud. Il est prévu de recruter 300 femmes, un groupe recevant une dose de NVP, le second une dose de NVP+combivir pendant 4 jours, le troisième une dose de NVP+ combivir pendant 7 jours. Les résultats préliminaires présentés à partir de 61 femmes et 68 enfants montrent l’existence de mutations de résistance à la NVP chez 50% (9 sur 18 femmes) des femmes du premier groupe, 5% (1/20 femmes) et 13% (3/23 femmes) respectivement des groupes 2 et 3. L’addition d’un court traitement par combivir pour réduire à la fois le risque de transmission du VIH de la mère à l’enfant et le risque du développement de mutations de résistances à la NVP serait une option réalisable à la fois au plan pratique et au plan financier. Cependant, la durée optimale de traitement par le combivir reste à déterminer, compte tenu en particulier de la longue demi-vie de la NVP. Un contrôle des concentrations plasmatiques de NVP a été réalisé chez 100 femmes ayant reçu une seule dose (seuil de quantification: 50 ng/ml). Un niveau détectable de NVP était retrouvé dans 56% des prélèvements sanguins effectués entre 14 à 21 jours après la prise du comprimé13.

Que conclure ?

Quelles sont les recommandations de traitement pour la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant en 2004 ?
L’OMS a présenté pendant la Conférence ses nouvelles recommandations de traitement des femmes enceintes pour la prévention de la transmission du VIH à l’enfant dans les pays en développement14. Ces recommandations prennent en compte les informations récentes sur les risques et l’efficacité des différents traitements, en particulier la résistance à la névirapine. Différents scénarios sont envisagés. Si une femme doit commencer une trithérapie, qu’elle soit ou souhaite être enceinte, une des associations AZT-3TC-NVP ou d4T-3TC-NVP est recommandée. En l’absence d’indication de traitement, c’est la prescription "thaï" (AZT à partir de 28 semaines+NVP monodose) qui est recommandée en premier. Malgré les connaissances acquises maintenant sur le risque de résistance à la NVP après une seule dose, l’OMS considère que ce risque est contrebalancé par la simplicité de ce traitement comparé aux autres. Cette prophylaxie doit être une alternative si d’autres choix thérapeutiques ne sont pas réalisables.
Les recommandations françaises, mises à jour pour la Conférence, incitent à mettre sous trithérapie toutes les femmes enceintes, même si leur infection est bien contrôlée15. Plusieurs scénarios sont également proposés : si la femme a débuté sa grossesse sous un traitement antirétroviral efficace et bien toléré, celui-ci sera poursuivi – sauf bien sûr s’il comporte des médicaments toxiques pour l’embryon (efavirenz). Si, malgré ce traitement, la charge virale est détectable (>400 copies/ml), il sera souhaitable de le modifier. Si une femme est enceinte et n’est pas traitée, elle le sera s’il existe une indication thérapeutique maternelle (deux inhibiteurs nucléosidiques et un inhibiteur de protéase). Il est recommandé de ne pas débuter un traitement par la NVP en cours de grossesse. En l’absence d’indication maternelle, la trithérapie est recommandée au début du troisième trimestre (femme enceinte asymptomatique ayant plus de 350 cellules CD4/mm3). En cas de diagnostic de l’infection par le VIH après le huitième mois de grossesse, une trithérapie est recommandée. Enfin, si ce diagnostic est fait en cours de travail, c’est l’association AZT en perfusion+NVP monodose qui est recommandée. La césarienne programmée ne doit plus être systématique.
On voit que le sujet reste largement débattu. En France, l’évolution se fait vers une trithérapie pour toutes les femmes enceintes, en évitant la névirapine, alors que dans les pays en développement, le traitement à visée prophylactique n’est initié qu’au troisième trimestre de la grossesse, et la névirapine monodose ou associée à d’autres molécules n’est jamais proscrite.



1 - Lallemant M., Jourdain G., Le Coeur S., et al.
"A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. Perinatal HIV Prevention Trial (Thailand) Investigators"
N Engl J Med, 2000, 343, 982-991

 2 - Lallemant M.,
"Presentation on Implication of drug resistance on scaling up ART and PMTCT",
bridging session TuOrBs196

 3 - Heard I.,
"Croi 2004 : intérêts et inconvénients de la NVP",
Transcriptases, mai 2004, n°114

 4 - Lallemant M. et al.,
"Single-dose perinatal nevirapine plus standard zidovudine to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in Thailand",
N Engl J Med, 2004, 351, 217-228

5 - Dorenbaum A. et al.,
"Two-dose intrapartum/ newborn nevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatal HIV transmission : a randomized trial",
JAMA, 2002, 288, 189-198

6 - Taha T.E. et al.,
"Nevirapine and zidovudine at birth to reduce perinatal transmission of HIV in an African setting: a randomized controlled trial",
JAMA, 2004, 292, 202-209

7 - Kanchana S.,
"Successful strategies to achieve national PMTCT scale up : the Thai experience",
Meet the leaders session, TuLm338

8 - Eshleman S.H. et al.,
"Selection and fading of resistance mutations in women and infants receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission (HIVNET 012)",
Aids, 2001, 15, 1951-1957

9 - Ngo-Giang-Huong N. et al.,
"Profile of NNRI associated mutations in women exposed to a single dose of nevirapine during delivery in Thailand",
WeOrB1289

10 - Morris L. et al.,
"Persistence of nevirapine resistance mutations 6 months following single dose nevirapine",
ThOrB1353

11 - Jourdain G. et al.,
"Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. Perinatal HIV Prevention Trial (Thailand) Investigators",
N Engl J Med, 2004, 351, 229-240

12 - McIntyre J. et al.,
"Addition of short course combivir to single dose viramune (sdNVP) for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 van significantly decrease the subsequent development of maternal nnrti-resistant virus",
LbOrB09

13 - Cressey T.R. et al.,
"Duration of nevirapine (NVP) postpartum exposure in women who received single dose NVP during labor in addition to standard zidovudine (ZDV) prophylaxis for the prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Thailand",
ThOrB1352

 14 - recommandations parues le 14/07/2004 ;
www. who.int/mediacentre/news/releases/2004/pr50/fr/
 15 – Delfraissy J.F. (dir.),
Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH,
Recommandations du groupe d’experts, 2004