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n°118 - septembre/novembre

 


Nouvelles molécules et nouveaux schémas

 

Gilles Pialoux

Service des maladies infectieuses, Hôpital Tenon (Paris)

 








La conférence de Bangkok a été plutôt décevante sur le fond des nouvelles molécules anti-VIH.

 

Deux raisons à cela : une raison objective tient au fait que les grandes firmes, notamment américaines, choisissent plutôt la CROI que les conférences internationales pour y présenter leurs données, a fortiori lorsque la conférence internationale a lieu dans un pays en développement. Deuxième raison sans doute, la très bonne santé du développement par la Thaïlande des molécules génériques, y compris "once-a-day" (voir Transcriptases n°117). Essai d’inventaire des molécules et schémas proposés, forcément non exhaustif.

Nouvelles molécules...

Du nouveau sur le Reverset®, l’analogue de la cytidine inhibiteur de la transcriptase inverse et active sur des souches sauvages et mutées de VIH. Murphy et al.1 ont livré les résultats d’une étude sur 10 jours d’escalade de doses (étude RVT-2002) contre placebo. Le delta moyen de diminution de la charge virale au dixième jour est de moins 1,77 log chez les patients naïfs (n=30), et de moins 0,8 log chez les patients pré-traités (n=10), avec des pourcentages respectifs de patients ayant une charge virale inférieure à 400 copies de 87,5% pour les naïfs et de 50% pour les pré-traités. La molécule semble intéressante sur les virus ayant accumulé des mutations de résistance aux INTI, mais ne semble probablement pas avoir d’action sur les souches ayant la mutation Q151M et des insertions 69.
Parmi les nouveaux agents présents à Bangkok figurent les inhibiteurs du récepteur CCR5. Le TRO 1402 est actuellement en phase 1 et le GSK 8731403 en phase 2 d’essai clinique : l’UCA 472857 est en phase 2 B chez les patients naïfs d’antirétroviraux et les patients pré-traités4, et le PA-457, qui est un nouveau composé inhibiteur de la maturation et premier de cette classe, est actuellement en phase pré-clinique5. L’ensemble des nouvelles molécules présentes à différents stades de l’expérimentation est résumé dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1. Molécules en développement : classes existantes

classe

analogues
nucléosidiques
nucléotidiques

molécule

GS7340 (tenofovir prodrogue)
SPD 754 (DOTC)
amdoxovir (DAPD)
DPC 817 (D-D4FC ; Reverset®)
alovudine (MIV 310)
racivir (+/- FTC)
SN1212

phase

 préclinique
I/II
en cours
I/II
I/II
I/II
?

 inhibiteurs
de protéase

GW0385
P-1946
TMC 114
tipranavir

préclinique
préclinique
II
III

 inhibiteurs
non nucléosidiques
de la transcriptase
inverse

GW678248X (prodrogue = GW695634G)
CSIC
DAPY/DATA
UC781
TMC 125
capravirine

IIa
préclinique
préclinique
préclinique
II
III

inhibiteurs
de fusion

NB-2, NB-64
T-649
T-1249

préclinique
préclinique
en cours

Tableau 2. Molécules en développement : nouvelles classes

classe

 inhibiteurs
d’entrée



inhibiteurs
de l’attachement
antagonistes
des co-récepteurs

 

 
 
CXCR4
 
 
 
 
CCR5
 
 
 
 
 
 

molécule

TNX-355 (anti-CD4 Ab)
BMS-488043
AL40-YV
T-22
TAK-779
KRH-2731-5HCL
AMD-070
PRO 140
TAK-220
RANTES analogs
AK602
SCH-D
GW873140
UK-427,857

phase 

II
II
préclinique
préclinique
préclinique
préclinique
I
II
préclinique
préclinique
préclinique
I
II
II/III

anti-intégrases

V-165
styrylquinolones
L-870,810
S-1360

préclinique
préclinique
I
phase I

inhibiteurs de la maturation

PA-457

préclinique

autres

D-amino acid peptides
TAT-TAR antagonist
RNAse H inhibitors
Zinc finger inhibitors

préclinique
préclinique
préclinique
préclinique

Nouveaux schémas

Assiste-t-on au retour du saquinavir ? Un schéma intéressant d’utilisation du saquinavir 1600 mg boosté d’une prise par jour par ritonavir 100 mg/jour associé à deux INTI a été évalué dans deux essais : celui de Ananworanich6 et celui de Montaner7. Dans le premier essai, mené chez 167 patients naïfs, l’étude permet d’obtenir 95% de patients avec une charge virale inférieure à 400 copies, et 91% de charges virales inférieures à 50 copies, avec un delta médian de baisse de l’ARN du VIH à moins 2,9 log, pour une augmentation médiane de CD4 de plus 380/mm3. Dans l’essai de Montaner, les résultats sont moindres chez les patients pré-traités, avec 51% de patients obtenant une charge virale inférieure à 50 copies en intention de traiter, ce qui est non significatif par rapport à la comparaison avec l’indinavir boosté : le delta de charge virale est néanmoins de moins 3 log, là aussi non significatif dans les deux bras : saquinavir boosté versus indinavir boosté.
Deux études ont validé un schéma de trithérapie avec l’efavirenz (EFZ) en une prise quotidienne : l’étude DART II avec le schéma EFZ + 3TC + D4T-XR8, et l’étude Zodiaque9 qui compare l’association EFZ + 3TC + ABC QD ou ABC BID.
L’étude Solo a montré les données de suivi à 96 semaines des patients sous fosamprenavir associé au ritonavir. L’étude est conduite chez 322 patients naïfs en association avec l’abacavir et l’epivir10. Au bout du compte, 210 patients ont été analysés à 96 semaines : 96 d’entre eux ont atteint le point d’analyse avec une charge virale inférieure à 400, et 86% avec une charge virale inférieure à 50 copies. Dans cette étude, on a noté seulement 4 arrêts de traitement pour effets indésirables et 2% d’événements indésirables de grade 3 ou 4.
L’essai Imani-1 a testé l’utilisation du Kaletra® (lopinavir/ritonavir) en monothérapie sur 48 semaines. Il s’agit d’un essai pilote chez 30 patients naïfs d’antirétroviraux avec des doses de Kaletra® administrées selon le poids, et une intensification possible prévue dans le schéma de l’étude par saquinavir ou association tenofovir+epivir. Les résultats à S 48 en intention de traiter montrent 67% de patients ayant une charge virale inférieure à 400 copies et 60% de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies, avec une augmentation moyenne des CD4 de 317/mm3. On note 2 arrêts de traitement pour effets indésirables, une absence de mutation de résistance, et 4 non répondeurs. L’intensification par tenofovir+epivir a permis d’obtenir un seuil de charge virale inférieur à 400 copies/ml11. L’auteur a lui-même précisé qu’il s’agissait d’une étude pilote, ce qui ne devait pas modifier les habitudes de prescription et les recommandations internationales – mais le profil de prescription peut paraître attractif.
Est-ce le retour en force des régimes d’allègement avec traitement d’induction/traitement de maintenance ? Témoin du questionnement, l’étude de Arribas12 qui teste dans une étude randomisée la simplification avec lopinavir/ritonavir en monothérapie, ou la poursuite d’une trithérapie avec deux analogues nucléosidiques + la molécule citée précédemment. C’est un essai sur 21 patients dans chaque groupe : à 24 semaines, 100% des patients dans le bras sans allègement ont une charge virale inférieure à 50 contre 81% dans le bras allégé, avec une corrélation entre le temps passé avec un contrôle virologique et le rebond virologique à l’allègement. Dans tous les cas, il y a un rebond virologique, et la réintroduction des inhibiteurs nucléosidiques permet de récupérer une charge virale indétectable.
Pour ceux qui s’intéressent aux essais et aux stratégies d’interruptions programmées de traitement, le nouveau schéma est celui-ci : 5 jours "on", 2 jours "off" et l’essai s’appelle Foto...13, essai mené auprès de 27 patients avec aucun rebond dans le bras recevant des inhibiteurs non-nucléosidiques (17/17 avec ARN du VIH<50 copies) : et 2 rebonds sur 9 dans le bras des patients recevant une combinaison avec inhibiteurs de protéase. Dans les deux cas, le rebond a été corrigé par la remise en continuité du traitement.



1 - Murphy R.L. et al.,
"Potent anti-HIV-1 activity of Reverset™ following 10 days of monotherapy in treatment-naïve individuals",
MoOrB1056

2 - Franti M. et al.,
"In vivo control of HIV-1 replication with PRO 140, a humanized monoclonal antibody to CCR5",
WeOrA1230

3 - Demares J. et al.,
"A novel CCR5 antagonist, 873140, exhibits potent in vitro anti-HIV activity",
WeOrA1231

4 - Mansfield R.W. et al.,
"UK-472,857 binding characteristics to human and animal recombinant CCR5 receptors",
WePeA5640

5 - Marti D.E. et al.,
"In vitro and in vivo disposition of PA-457, a novel inhibitor of HIV-1 maturation",
WePeA5644

6 - Ananworanich J.,
"A Prospective Cohort Study of Efficacy and Safety of 2 NRTIs plus once-daily Ritonavir boosted-Saquinavir Hard Gel Capsule (SQV-HGC/r) at 24 weeks",
TuPeB4469

7 - Montaner J.S.G. et al.,
"Simplified protease inhibitor trial (SPRINT) : Antiviral effect of once daily saquinavir SGC plus ritonavir (SQV/r) vs twice daily indinavir plus ritonavir (IDV/r)",
TuPeB4488

8 - Jayaweera D. et al.,
"A once daily efavirenz-based regimen for treatment-naïve HIV patients: 48 week efficacy and safety results from the DART II trial",
TuPeB4510

9 - Hernandez J.E. et al.,
"Abacavir (ABC) has a similar safety profile when administered once daily (OAD) or twice daily (BID) in combination with lamivudine (3TC) and efavirenz (EFV) once daily to antiretroviral therapy (ART)-naïve, HIV-infected adults",
TuPeB4521

 10 - Gathe J. et al.,
"Long-term follow-up on GW433908/ritonavir (908/r) QD : sustained virologic and immunologic response in antiretroviral treatment naïve subjects over 96 weeks",
TuPeB4507

 11 - Gathe J.C. et al.,
"IMANI-1 TC3WP Single drug HAART- proof of concept study. Pilot study of the safety and efficacy of Kaletra (LPV/r) as single drug HAART in HIV + ARV-naive patients-interim analysis of subjects completing final 48 week data",
MoOrB1057

12 - Arribas J.R. et al.,
"Simplification to Lopinavir/r single-drug HAART : 24 weeks results of a randomized, controlled, open label, pilot clinical trial (OK Study)",
TuPeB4486

13 - Cohen C.J. et al.,
"The FOTO Study : A pilot study of short-cycle treatment interruption, taking antiretroviral medications for five days on, two days off (FOTO), for those with viral load suppression on either PI or EFV-based regimens",
TuPeB4575