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n°118 - septembre/novembre

 


Les "génériques" ne sont pas des médicaments au rabais

 

Jean-Baptiste Guiard-Schmid

Service des maladies infectieuses, Hôpital Tenon (Paris)

 








La controverse sur les médicaments "génériques" antirétroviraux (ARV) a fait long feu.

 

La publication de l’étude conduite au Cameroun par Christian Laurent, Charles Kouanfack et Eric Delaporte dans le numéro du Lancet daté du 3 juillet 2004 devrait mettre l’ensemble des intervenants de la lutte contre le VIH/sida d’accord : les antirétroviraux "génériques" ne sont pas des médicaments "au rabais". Ces résultats démontrent sans ambiguïté qu’ils sont parfaitement comparables, en matière d’efficacité thérapeutique et de tolérance, aux spécialités commercialisées par les laboratoires pharmaceutiques qui en possèdent les brevets de propriété intellectuelle. Des résultats que l’on attendait avec impatience et qui devraient contribuer à débarrasser l’horizon (si proche) du "3 by 5" des polémiques aussi inutiles que non dénuées d’arrières-pensées sur ce sujet.
Cette étude descriptive ouverte conduite pour une durée de 6 mois dans 2 hôpitaux de Yaoundé, la capitale du Cameroun, visait à tester l’efficacité et la tolérance d’une des combinaisons d’ARV le plus largement prescrites en Afrique sub-saharienne aujourd’hui : l’association stavudine+lamivudine+névirapine, fabriquée par le laboratoire indien Cipla (Bombay) sous la forme d’une combinaison à dose fixe administrée en 1 seul comprimé toutes les 12 heures, combinaison connue sous le nom de Triomune®.
Les critères d’inclusion des patients dans cette étude étaient "classiques" : infection VIH-1 documentée, groupe C ou groupe B avec CD4<350/mm3 ou encore CD4<200/mm3 sans distinction de groupe CDC, en l’absence d’anomalie hématologique, hépatique ou rénale. Les patients devaient être naïfs d’ARV (seule les prophylaxies de la transmission mère-enfant (PTME) étaient tolérées). Etaient inéligibles dans cette étude les patients infectés par le VIH-2, le VIH-1 groupe O ou N, les patients en phase aiguë d’une infection opportuniste, ceux atteints d’un cancer (sauf Kaposi) ou d’une maladie psychiatrique, ceux souffrant d’une neuropathie périphérique, les femmes enceintes ou allaitantes, et enfin ceux traités par chimiothérapie, corticoïdes ou autre thérapeutique immuno-modulatrice.
Les patients recevaient la combinaison ARV aux doses standards: 40 mg de stavudine (30 mg si le poids corporel était inférieur à 60 kg), 150 mg de lamivudine et 200 mg de névirapine toutes les 12 heures (200 mg de névirapine 1 seule fois par jour les 14 premiers jours).
Les modalités de suivi étaient également classiques pour une telle étude : suivi clinique bimensuel pendant 2 mois, puis mensuel les mois suivants, quantification de la charge virale VIH plasmatique à 0, 12 et 24 semaines, mesure des CD4 à 0 et 24 semaines. Le statut sérologique VHB et VHC des patients était déterminé à J 0.
Le suivi pharmacologique proposait un dosage plasmatique des ARV à 2, 4 et 24 semaines. Enfin, chaque boîte de médicament délivrée faisait l’objet d’un contrôle avec dosage des principes actifs dans au moins 2 comprimés.

Résultats

Les résultats présentés portent sur 60 patients, dont 92% au stade sida, avec des CD4 médian à 118/mm3. Parmi eux, un seul patient a été perdu de vue, 3 ont stoppé le traitement en cours d’étude. Analysés en intention de traiter, ces résultats font état, à 24 semaines de traitement, de 80% et 65% de patients avec une charge virale indécelable aux seuils de 400 et 50 copies/ml respectivement. En analyse sous traitement, ces taux montent à 92% et 73% respectivement. L’augmentation médiane des CD4 était de 83 CD4/mm3 à 24 semaines. En termes d’événements cliniques, deux patients ont développé une tuberculose, un patient a développé un Kaposi, un patient une cryptococcose et 5 autres patients sont décédés en cours d’étude ; excepté un, tous ces événements sont intervenus durant les 9 premières semaines et chez des patients très profondément immunodéprimés à l’inclusion.
Les effets indésirables du traitement étaient sévères (grade 3) dans 5 cas, dont une toxidermie et 2 hépatites rapportées à la névirapine.
Seuls 9 patients ont rapporté des difficultés d’observance du traitement (auto-évaluation), principalement liées au fait qu’ils avaient raté ou retardé une visite. Les concentrations plasmatiques de névirapine à 24 semaines étaient satisfaisantes (>3400 mg/L) dans 84% des cas, avec une médiane de 5008 mg/L.
Parmi les 8 patients avec une charge virale supérieure à 1000 cp/ml à 12 ou 24 semaines, 2 présentaient des mutations majeures de leur transcriptase inverse, dont une patiente préalablement exposée à la névirapine (PTME deux mois avant l’inclusion, mutations M184V et L103A).

Clair et net

Les résultats de cette étude sont clairs et nets en matière d’efficacité. Ils sont en effet parfaitement comparables aux résultats d’études antérieures de référence évaluant des combinaisons antirétrovirales puissantes1. L’efficacité antivirale observée à 24 semaines, dont la valeur prédictive pour le long terme est démontrée, peut d’ailleurs être considérée comme excellente dans une telle population de patients très avancés dans la maladie.
L’étude pharmacologique des médicaments délivrés atteste d’une qualité comparable à celle des spécialités disponibles dans les pays industrialisés.
En matière de tolérance, l’étude rapporte une toxicité de la névirapine plutôt moindre que dans les études antérieures, ce qui peut être considéré comme satisfaisant dans cette population ou les coinfections VHB et VHC sont extrêmement fréquentes. Cependant, la toxicité hépatique de la névirapine a pu être observée après 24 semaines de traitement, ce qui doit nuancer ces résultats. De même, la toxicité de la stavudine sur les nerfs périphériques, peu fréquente dans cette étude, impose sans aucun doute une vigilance à plus long terme.
L’analyse des échecs virologiques doit enfin être interprétée avec circonspection, puisque sur 8 échecs virologiques documentés, seules deux patientes ont sélectionné des mutations majeures de la transcriptase inverse, dont une patiente non observante, et une autre récemment exposée à la névirapine dans le cadre de la PTME. Ce dernier cas souligne à nouveau le problème de l’utilisation à grande échelle de la névirapine en dose unique au cours de l’accouchement comme stratégie de prévention de la transmission mère-enfant du VIH (voir "Transmission du VIH de la mère à l’enfant : où en sommes-nous en 2004 ?" dans ce numéro), dans des pays où la première ligne de traitement recommandée par l’OMS contient précisément un INNTI2.
Cette étude tranche le débat sur la qualité et l’efficacité des médicaments antirétroviraux génériques (d’ailleurs improprement appelés ainsi, puisque ce sont en réalité des copies, le terme générique étant réservé aux médicaments dont les brevets de propriété intellectuelle sont arrivés à échéance). En effet, les médicaments antirétroviraux génériques, principalement produits en Inde (le Brésil et la Thaïlande en produisent également mais n’en exportent pas ou très peu), sont aujourd’hui utilisés dans de très nombreux pays en développement. Leurs prix sont en général nettement moins élevés que leurs équivalents commercialisés par les "majors" pharmaceutiques, même dans le cadre de l’accord ACCESS conclu en 2001 entre Onusida et 5 grands laboratoires pharmaceutiques occidentaux (20 $/mois contre 35 $/mois dans le cas de la combinaison testée ici).
La campagne internationale qui s’est activement développée ces dernières années pour un accès aux soins des personnes vivant avec le VIH dans ces pays a permis d’obtenir de certains d’entre eux une ouverture vers ces médicaments moins chers. Le Cameroun a donné l’exemple en la matière, fondant l’élargissement de l’accès au traitement du VIH sur l’utilisation en première ligne de ces génériques, stratégie conforme aux directives de l’OMS.
Cependant, depuis la mise sur le marché de différentes combinaisons antirétrovirales par les laboratoires indiens en 2001 (Cipla, Ranbaxy, Aurobindo, etc), une vive polémique avait surgi concernant leur qualité et leur efficacité, relayée parfois par certains experts médecins et pharmaciens issus des pays les plus touchés. Loi de la concurrence oblige, les majors pharmaceutiques ont parfois amplifié ces réserves.
Sous la pression médiatique, notamment des associations de personnes atteintes et des ONG engagées dans ce combat, l’OMS a pourtant établi une liste de préqualification des médicaments génériques antirétroviraux en 20033. Cependant, certains bailleurs de fonds de la lutte contre le sida refusent toujours de promouvoir l’utilisation de ces combinaisons génériques, notamment les Américains (PEPFAR, ou "plan Bush" contre le sida)4. Au cours des derniers mois, la décision discutable de retirer (provisoirement) de la liste certaines combinaisons génériques ARV produites par Ranbaxy a encore nourri cette polémique, bien qu’elle ne soit en aucun cas liée à un défaut de qualité des médicaments5.
Grâce à ce travail, fait au Cameroun, l’ensemble des partenaires du développement, des professionnels de santé et des personnes vivant avec le VIH devraient donc reconnaître l’intérêt de ces combinaisons génériques à doses fixes, en termes de qualité, d’efficacité et de tolérance. Les arguments supplémentaires du coût réduit et de la simplicité d’administration de ces combinaisons devraient finir de convaincre les Etats des pays où ces médicaments ne sont pas encore ou trop peu accessibles.



1 - Hammer S.M. et al.,
"A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less",
NEJM, 1997, 337,725-33
Van Leth F. et al., «
"Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine : a randomised open-label trial, the 2NN Study",
The Lancet, 2004, 363(9417), 1253-63

2 - Guidelines OMS, mars 2004;
Jourdain G. et al.,
"Exposure to Intrapartum Single-dose Nevirapine and Subsequent Maternal 6-Month. Response to NNRTI-based Regimens",
CROI 2004, 41LB

3 - www.mednet3.who.int/prequal/
4 - 0n voit par là que le sida reste une maladie aux forts enjeux politico-économiques.
5 - Il s’agissait d’un différent entre l’OMS et le laboratoire d’expertise.