TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur
www.vih.org


n°115 - avril/mai 04

 


VHC - EPO

Place de l'érythropoïétine dans le traitement de l'hépatite C

 

Pascal Lebray

Service d'hépatologie, hôpital Beaujon (Clichy)

 






Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients : A prospective, double blind, randomized controlled study
Afdhal N.H., Dieterich D.T., Pockros P.J., Schiff E.R., Shiffman M.L., Sulkowski M.S., Wright T., Younossi Z., Goon B.L., Tang K.L., Bowers P.J. and the Proactive study group.
Gastroenterology, 2004, 126, 1302-1311

Chez les patients atteintspar le virus de l'hépatite C, l'adhérence au traitement interféron+ribavirine est l'un des facteurs déterminant de l'efficacité antivirale. Mais une anémie fréquemment retrouvée entraîne souvent une diminution de dose voire un arrêt de la ribavirine. L'adjonction d'érythropoïétine (EPO) au traitement antiviral pourrait donc constituer un apport intéressant, avec toutefois quelques réserves.

L'amélioration des résultats du traitement de l'hépatite chronique C est liée actuellement à l'apport de l'interféron pégylé, en association à la ribavirine. Malgré le développement des antiviraux de nouvelles génération, l'absence de nouvelle médication à courte ou moyenne échéance nous contraint à optimiser l'adhérence et la tolérance de l'actuelle bithérapie. Pourtant, près d'un patient sur dix ne peut poursuivre le traitement interféron + ribavirine du fait d'effets secondaires sévères, et près d'un cas sur trois nécessite la diminution d'un ou des deux antiviraux1. En particulier, l'anémie induite par la ribavirine est ainsi responsable d'une diminution des doses chez 10% des patients. Or, une moindre fréquence de réponse virologique en fin de traitement a été retrouvée en cas de sous-dosage en ribavirine2.
L'intérêt de maintenir une dose optimale de ribavirine est donc un objectif louable. Par analogie à son utilisation lors de traitements cytotoxiques, l'apport de l'EPO pourrait permettre une optimisation des doses thérapeutiques utilisables chez des patients dont le traitement est limité par une anémie.

L'équipe de Afdhal a étudié de façon prospective, multicentrique, et en double aveugle versus placebo, l'apport de l'EPO alfa par voie sous-cutanée hebdomadaire (Procrit® 40000 UI/semaine) en prophylaxie secondaire. L'étude a été réalisée avec le soutien du laboratoire pharmaceutique fournisseur du produit.
Les patients inclus (n=185) ne devaient pas avoir reçu d'EPO dans les 6 mois précédant l'inclusion. L'anémie<12 g/dl, une carence martiale, une hypertension artérielle ou une athérosclérose sévère étaient des critères d'exclusion. Les doses d'antiviraux étaient adaptées au poids du patient selon les recommandations actuelles. L'indication du traitement par EPO était définie par l'apparition d'un taux d'hémoglobine inférieur à 12 g/dl au cours de la bithérapie antivirale. Huit semaines de traitement par EPO étaient alors réalisées en double aveugle contre placebo, puis 8 semaines supplémentaires avec EPO dans les deux groupes de patients. Les modalités de diminution ou d'augmentation des doses de ribavirine étaient laissées au libre choix du prescripteur, la dose d'EPO pouvant être augmentée à 60000 UI/semaine si besoin. Les objectifs de cette étude étaient d'analyser si l'ajonction d'EPO permettait de maintenir une dose efficace de ribavirine et un taux d'hémoglobine compatible avec la poursuite du traitement antiviral, sur 8 voire 16 semaines consécutives. Une étude de qualité de vie (par autoquestionnaires de type LASA et SF-36v2) était réalisée en parallèle.

A l'inclusion, les deux groupes de patients étaient similaires en termes d'âge, de sexe, de race, mais également de sévérité de l'hépatite chronique virale C (64% de sujets naïfs, 2/3 de génotype 1 et 35% de cirrhose). A l'inclusion, en moyenne, l'EPO et le placebo étaient débutés après 3 mois effectifs de traitement antiviral, avec un taux d'hémoglobine de 10,8 g/dl et une dose quotidienne de ribavirine entre 900 et 950 mg/jour.
Durant les 8 premières semaines de traitement, la dose de ribavirine initiale a pu être maintenue chez 77% des patients sous EPO, versus 46% sous placebo (p<0,001). Le taux d'hémoglobine est remonté en moyenne de 2,2 g/dl, versus 0g/dl (p<0,05). La qualité de vie était significativement améliorée pour la quasi-totalité des critères étudiés.
L'apport d'EPO entre la huitième et la seizième semaine chez les patients initialement sous placebo a permis de confirmer l'efficacité de l'EPO dans les mêmes proportions.
Cette efficacité ne semblait pas dépendante du poids du patient ou de la dose initiale de ribavirine.
Au total, il s'agit de la première étude méthodologiquement satisfaisante et prouvant l'efficacité hématologique et l'amélioration de la tolérance clinique de la ribavirine sous EPO.

Cependant, plusieurs points doivent être discutés. En premier lieu, on peut être étonné de la faible proportion de patients avec fibrose minime à modérée ayant réussi à maintenir une dose acceptable de ribavirine sous placebo (36%). Ce résultat est certes logiquement inférieur aux mêmes patients sous EPO (83%) mais étonnamment bas, quoique non significativement, par rapport aux patients cirrhotiques (68% sous EPO et 50% sous placebo). Cet élément pourrait contribuer à sous-estimer les résultats du groupe placebo. En second lieu, les résultats sur l'amélioration de la qualité de vie semblent devoir être relativisés au vu des difficultés que les auteurs disent avoir rencontrées pour ne pas divulguer le type de traitement reçu avant l'évaluation de la qualité de vie par autoquestionnaire. Troisième réserve, du fait du déroulement de l'étude en cross-over, une analyse de l'efficacité en termes de réponse virologique n'a pas été réalisée. Cette donnée reste pourtant fondamentale pour justifier de l'emploi de facteurs de croissance, de même d'ailleurs que serait utile une étude coût/efficacité. Enfin, dernière remarque, il faut noter le nombre élevé de décès (4/185), dont deux dans le groupe EPO (un infarctus post-thérapeutique et un cas d'AVC résolutif). Cela necessiterait de mieux définir les risques inhérents de maladie thrombosante liés à l'augmentation de la masse sanguine sous EPO, ainsi qu'à son association à l'interféron, d'autant que plusieurs cas cliniques de thromboses vasculaires ont été décrits avec ce dernier3.


1 - Sulkowski MS
"Anemia in the treatment of hepatitis C virus infection"
CID, 2003, 37 (Suppl 4), 315-22

2 - Davis GL
"Early virologic response with pegylated interferon alfa 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C"
Hepatology, 2003, 38, 645-52

3 - Nadir GL
"Retinal vein thrombosis associated with chronic hepatitis C : a case study and review of the litterature"
JVHepatitis, 2000, 7(6), 466-70