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n°113 - décembre/janvier 04

 


L'arrivée de nouvelles stratégies antivirales, une étape majeure pour le traitement de l'infection virale C

 

Stanislas Pol

Service d'hépatologie, Hôpital Necker (Paris)

Jeanne Serpaggi

Service d'hépatologie, Hôpital Necker (Paris)








 

 

Les infections par le virus de l'hépatite C (VHC) exposent principalement à un risque d'hépatite chronique pouvant justifier des traitements dont les progrès ont été considérables ces deux dernières décennies. Le but de ces traitements est double : d'abord, obtenir un arrêt de la multiplication virale, voire une éradication virale définitive, pour éviter le passage à la chronicité des formes aiguës, l'évolution de l'hépatite chronique vers la cirrhose, la survenue de complications carcinomateusesou non carcinomateuses de la cirrhose, améliorant ainsi la qualité de vie et l'espérance de vie des patients ; ensuite, obtenir une amélioration histologique permettant de freiner l'évolution de la maladie.
Les récentes conférences de consensus française et américaine ont bien défini les indications thérapeutiques.
Au cours de l'hépatite chronique C, les patients ayant des lésions histologiques modérées ou sévères, des complications extra-hépatiques (vascularite symptomatique, lymphome splénique villeux) et les patients en attente d'une transplantation d'organe sont candidats à un traitement antiviral. Comme environ 75% des hépatites C évoluent vers la chronicité, un traitement antiviral précoce est nécessaire, d'autant plus que son efficacité est supérieure à un traitement institué en phase chronique : dans le traitement des hépatites aiguës C par interféron (INF) à fortes doses, une éradication virale est obtenue chez presque tous les patients.
La physiopathogénie des infections virales hépatotropes et leurs conséquences étant principalement liées à la réplication virale (hépatite ou vascularite immunomédiées), il est logique d'avoir comme premier objectif un arrêt durable de la réplication virale afin de permettre l'amélioration histologique, voire la guérison, en prévenant la survenue de la cirrhose et de ses complications, en particulier le carcinome hépato-cellulaire. Ces objectifs thérapeutiques peuvent être espérés pour le VHC par opposition à l'infection virale B au cours de laquelle des mécanismes d'intégration génomique, exposent au risque du carcinome hépatocellulaire même en l'absence de cirrhose.

Traitements des hépatites chroniques C : le bilan en 2004

L'interféron-alpha était jusqu'en 1995 le traitement de référence de l'hépatite chronique C1. Mais à des doses de 3 millions d'unités, trois fois par semaine, pendant 6 puis 12 mois, il ne permettait au mieux que 15 à 20% de réponse virologique à long terme (définie par la non-détection de l'ARN du VHC par PCR 6 à 12 mois après l'arrêt du traitement). Ce pourcentage variait en fonction de certains facteurs virologiques (génotype, virémie quantitative, hétérogénéité génomique) et de facteurs liés à l'hôte (cirrhose constituée, immunosuppression). Ainsi, les infections liées à un génotype 1, et notamment 1b, ne permettaient d'espérer un taux de réponse virologique à long terme que de l'ordre de 5 à 10%, alors que des infections par des génotypes 2 ou 3 étaient éradiquées par l'interféron-alpha dans environ 30% des cas. La cirrhose diminuait d'un facteur 2 les chances d'éradication. A partir de 1995, l'association avec la ribavirine, administrée à une posologie quotidienne de 800 à 1200 mg en fonction du poids, a permis de doubler les chances de succès (environ 35% de réponse virologique prolongée) avec les mêmes facteurs prédictifs de réponse que ceux identifiés pour l'interféron en monothérapie2.
La pégylation de la molécule d'interféron a permis de ralentir sa clairance et d'obtenir une concentration plasmatique stable dans le temps avec une injection hebdomadaire. L'efficacité de la combinaison IFN pégylé-ribavirine s'est avérée globalement plus efficace que la bithérapie standard avec une tolérance comparable, avec les résultats suivants : 61% de réponse virologique 6 mois après l'arrêt du traitement (48% en cas de génotype 1 et 88% en cas de génotypes 2 et 3) et 56% d'amélioration histologique des lésions de fibrose, particulièrement après réponse virologique prolongée.
Cette combinaison est devenue le traitement de référence de l'hépatite C avec des durées de traitement de 48 semaines et des posologies de ribavirine de 1000-1200 mg/j pour les infections liées à un génotype 1 ou 4 (avec une réponse virologique prolongée de 50% et 65%, respectivement) et de 24 semaines avec des posologies de ribavirine de 800 mg/j pour les infections liées à un génotype 2 ou 3. L'efficacité thérapeutique est principalement dépendante du génotype et est peu modifiée par le grade de fibrose3.

Effets à long terme du traitement

Il est possible d'obtenir une éradication complète de l'infection virale C. Chez plus de 95% des sujets non virémiques 6 mois après l'arrêt du traitement, l'ARN du virus de l'hépatite C n'est plus détectable au-delà dans le sérum, le foie, les cellules mononucléées du sang périphérique. L'amélioration histologique est observée chez 94% et une normalisation histologique dans 62% des cas4. L'arrêt durable de l'infection virale qui générait une maladie d'un organe capable de régénération permet de parler de guérison5. La fibrose apparaît comme un processus dynamique résultant de l'équilibre entre fibrogénèse et dégradatation des protéines matricielles altérées. L'arrêt durable de la multiplication virale permet en effet de réduire puis d'annuler l'activité nécrotico-inflammatoire de l'hépatopathie et, à moyen terme, d'espérer une régression de la fibrose, caractéristique des capacités régénératives du foie. La réversibilité des cirrhoses est un nouveau concept puisqu'elle est histologiquement prouvée chez 10% à 30% des patients traités, principalement répondeurs virologiques à long terme et tous ayant une cirrhose de bon groupe (Child A)6.
Ainsi, en 15 ans seulement, les progrès thérapeutiques se sont concrétisés avec un taux de succès décuplé d'environ 5% à 55% d'éradication virale complète permettant, dans les meilleurs scénarios, d'espérer une guérison hépatique complète et, dans les moins bons, une stabilisation mettant à l'abri des complications carcinomateuses et non carcinomateuses les patients les plus gravement atteints. Ces bonnes nouvelles ne concernent actuellement qu'un peu plus de la moitié des patients traités, ce qui justifie la poursuite des efforts thérapeutiques.

L'avenir pour les patients en échec

L'infection par le virus de l'hépatite C est une cause fréquente de maladies chroniques du foie dans le monde, avec plus de 170 millions de sujets infectés et des risques de mortalité et de morbidité significatifs. Les traitements actuellement basés sur l'interféron, insuffisamment efficaces chez la moitié des patients (notamment ceux infectés par des génotypes 1) et moyennement tolérés, soulignent le besoin indispensable de nouveaux traitements.
A côté des affinements des stratégies antivirales classiques, avec le développement d'une ribavirine moins anémiante (lévovirine) ou d'autres inhibiteurs de l'IMPDH, et des traitements antifibrosants en cours de développement (combinaisons d'antioxydants, d'anti-TNF, d'hépatoprotecteurs et de vasculotropes), les progrès les plus notables viennent de l'immunothérapie encore balbutiante et de la biologie moléculaire. Elle a permis une meilleure compréhension de la réplication virale ARN polymérase dépendante et de la biologie de la polyprotéine du VHC clivée par des protéases en différentes protéines structurales (enveloppe et capside) et non structurales (NS).
Ainsi, les stratégies thérapeutiques utilisant des antisens ou des ARN interférents d'une part, des inhibiteurs de polymérase ou de protéase d'autre part, sont-elles en plein développement.
Dans une étude récente de vaccinothérapie7, la tolérance de l'administration répétée de la protéine E1 du virus de l'hépatite C a été analysée chez 35 patients atteint d'hépatite C de génotype 1. Après randomisation, 26 patients ont reçu 20 microg de protéine HCV E1 recombinant et 9 un placebo, injecté par voie intramusculaire à S0, S4, S8, S12 et S24. Compte tenu de la bonne tolérance du traitement, trente quatre de ces 35 patients ont ensuite reçu en ouvert le vaccin E1 à la semaine 50, 53, 56, 59, 62 et 65. Une ponction biopsie hépatique était disponible chez 24 patients avant et après les 2 protocoles vaccinaux, interprétée en aveugle par 2 anatomopathologistes. Dix huit de ces 24 patients étaient non répondeurs à un traitement préalables par interféron. Les résultats de cette étude ont montré une bonne tolérance des injection de protéine E1, les principaux effets secondaires étant un syndrome grippal ou des céphalées au décours de l'injection. Il n'existait pas de modification de la virémie ni de diminution significative de l'activité sérique des transaminases. L'étude histologique montrait une amélioration du score d'Ishak ou Métavir de fibrose chez 9 patients (38%), une stabilité des lésions chez 10 patients ( 41%) et une détérioration chez 5 patients (21%). Tous sauf 3 ont développé de façon significative une réponse cellulaire-T E1 spécifique. L'élévation du taux d'anticorps anti-E1 était corrélé à l'amélioration histologique. Plusieurs étude préliminaires ont montré l'intérêt des techniques d'immunothérapie permettant l'augmentation de la réponse humorale au cours de l'hépatite C8. Cette étude, initialement mise en place afin d'évaluer la tolérance des injections de protéine E1, confirme la bonne tolérance de ce traitement et l'induction d'une réponse humorale et cellulaire spécifique. Elle suggère également, alors qu'il n'existe paradoxalement pas de modification significative de la charge virale ni du taux de transaminases, un effet bénéfique du traitement sur la fibrose, supérieur à la réponse histologique décrite chez les patients non répondeurs à la bithérapie par interféron pégylé-ribavirine9. Ces résultats doivent bien sûr être relativisés du fait d'une part des difficultés d'interprétation de la fibrose (erreur d'échantillonnage) et d'autre part du type d'étude (non contrôlée).
L'utilisation d'ARN synthétiques pour inhiber spécifiquement l'expression des gènes viraux s'est d'abord appuyée sur l'emploi d'ARN antisens. Ces ARN ont une séquence complémentaire de celle de leur ARN-messager cible, auquel ils peuvent donc s'hybrider, inhibant ainsi leur traduction et la synthèse de la protéine correspondante. Cette stratégie a plusieurs limites, dont la nécessité d'une concentration élevée d'ARN antisens dans la cellule qui doit être équivalente à celle de l'ARN-cible, avec, à ces fortes concentrations, un risque d'hybridation avec des ARN cellulaires.
Pour les ARN interférents, même si les premiers résultats, principalement expérimentaux, sont prometteurs, de nombreux obstacles limitent encore leur utilisation clinique, dont la difficulté de faire pénétrer l'ARN interférent lui-même ou un plasmide d'expression à l'intérieur des cellules hépatiques et le risque d'émergence de résistances.
La protéase NS3 du virus de l'hépatite C est essentielle pour la multiplication virale et a longtemps été considérée comme une cible attirante pour des interventions thérapeutiques chez les sujets infectés par le VHC. A partir de l'établissement du génome viral, des inhibiteurs de protéase (NS3, indispensables à la réplication virale) ou de polymérase (NS5) sont en cours de développement après la modélisation de leur structure tridimensionnelle.

Le BILN 20-61, une petite molécule inhibitrice

Dans un article récemment publié dans Nature10, les auteurs ont identifié une classe d'inhibiteurs spécifiques et puissants de la protéase NS3 et rapportent l'évaluation du BILN 20-61, une petite molécule inhibitrice biologiquement active par voie orale dans les premiers essais chez l'homme. Cet article majeur est la première démonstration d'une efficacité chez l'homme des nouvelles stratégies antivirales pour le traitement de l'infection virale C.
L'article décrit l'ensemble des étapes de développement du BILN 20-61 et établit son efficacité pour l'inhibition du processing de la polyprotéine dans des cellules en culture contenant un fragment sub-génomique NS2-NS5B appelées réplicons. Il détaille la pharmacocinétique du produit chez des volontaires sains après une seule administration orale autorisant la détermination de doses efficaces. Sur la base de ces études, le produit a été utilisé en deux prises quotidiennes après resuspension dans une solution aqueuse pour un traitement de deux jours chez des patients infectés par un génotype 1. L'efficacité antivirale est remarquable puisque tous les patients ont une diminution de plus de 2 log de leur charge virale et la moitié des patients ont une diminution de plus de 3 log.
Ces résultats illustrent l'efficience des nouvelles thérapeutiques contre le VHC ciblées sur les enzymes virales et sont la concrétisation d'une longue recherche qui avait été abondamment médiatisée en novembre 2002 à la suite du premier congrès de l'AASLD à Boston. C'est le premier essai de nouvelles stratégies dans le traitement de l'hépatite C sans la combinaison aujourd'hui recommandée de l'interféron pégylé et de la ribavirine. Il s'agit d'un espoir indiscutable pour les 50% de patients aujourd'hui en échec thérapeutique des combinaisons recommandées. Le BILN 20-61 représente la première génération d'inhibiteurs de protéase efficaces contre le virus de l'hépatite C, et de nombreuses autres molécules sont en cours de développement, avec une efficacité comparable, voire supérieure, dans des modèles in vitro ; cela a été montré au dernier congrès de l'AASLD, où l'efficacité d'un autre inhibiteur de protéase (VX 950) a été rapportée dans les modèles in vitro.

Quelques limites à ne pas méconnaître

Au-delà des espoirs réels reposant sur le développement de ces nouvelles stratégies, on ne méconnaîtra pas un certain nombre de limites, notamment la difficulté de production actuelle à large échelle de ces drogues et surtout la tolérance qui ne peut être appréciée dans ces essais de courte durée mais qui constitue, comme pour les inhibiteurs de protéase du VIH, une arrière-pensée indiscutable, du fait des risques qui ont été précédemment rapportés avec l'utilisation de ce type de produit. Rappelons enfin, pour tempérer l'enthousiasme, que le BILN 20-61 a été montré comme étant efficace chez les sujets infectés par un génotype 1b ayant une fibrose minime ou une fibrose extensive, mais que les derniers résultats présentés à l'AASLD 2003 étaient moins encourgeants pour les infections liées à des génotypes 2 ou 3.
En attendant de régler les problèmes et de production et de tolérance, saluons cette étape majeure dans le développement des nouvelles stratégies thérapeutiques contre le VHC.



1 - Poynard T, Leroy V, Cohard M et al.
"Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C : effects of dose and duration"
Hepatology, 1996, 24, 778-89
2 - Mc Hutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER et al.
"Interferon alfa2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C"
N Engl J Med, 1998, 339,1485-92
3 - International consensus conference on hepatitis C
"Conclusions"
EASL, Paris, Feb 26-28
Gastroenterol Clin Biol, 1999, 23, 730-5
4 - Boyer N, Marcellin P
"Pegylated Interferon : new progress in treatment for chronic hepatitis C"
Gastroenterol Clin Biol, 2000, 24, 767-9
5 - Fontaine H, Chaix M-L, Lagneau J-L et al.
"Recovery from chronic hepatitis C in long-term responders to ribavirin plus interferon alfa"
Lancet, 2000, 356, 41
6 - Poynard T, Mc Hutchison J, Manns M et al.
"Impact of Pegylated Interferon a2b and Ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C"
Gastroenterology, 2002, 5, 1303-13
7 - Nevens F, Roskams T, Van Vlierberghe H et al.
" A pilot study of therapeutic vaccination with envelope protein E1 in 35 patients with chronic hepatitis C "
Hepatol, 2003, 38, 1289-96
8 - Choo Q-L, Kuo G, Ralston R et al.
"Vaccination of chimpanzees against infection by the hepatitis C virus"
Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, 1294-98
9 - Poynard T, Mc Hutchison J, Manns M et al.
"Impact of pegylated interferon alpha 2-b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C"
Gastroenterol, 2002, 122, 1303-13
10 - Lamare D, Anderson PC, Bailey M et al.
"An NS3 protease inbihitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus"
Nature, 2003, 426, 186-9