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n°112 - novembre 03

 


VIH - NEFA

Un essai de “ switch ” de molécules antirétrovirales

 

Bernard Masquelier

Laboratoire de virologie, Hôpital Pellegrin (Bordeaux)

 






Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection
Martinez E., Arnaiz J.A., Podzamczer D., Dalmau D., Ribera E., Domingo P., Knobel H., Riera M., Force L., Llibre J.M., Segura F., Richart C., Cortes C., Javaloyas M., Aranda M., Cruceta A., de Lazzari E., Gatell J.M. for the NEFA Study Team
The New England Journal of Medicine, 2003, 349, 1036-46

Différentes stratégies de substitution chez des patients séropositifs pour le VIH et traités en succès virologique ont été l'objet d'une étude multicentrique. Les résultats plaident pour un "switch" de l'inhibiteur de protéase vers un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. En revanche, la combinaison entre inhibiteurs nucléosidiques a enregistré une plus grande fréquence d'échecs virologiques.

E. Martinez et coll. présentent une étude multicentrique réalisée dans 15 centres en Catalogne et dans les Baléares comparant différentes stratégies de substitution (simplification) chez des patients en succès virologique sous un traitement antirétroviral (ART) comportant un inhibiteur de protéase (IP).

Les critères d'inclusion correspondaient à des patients avec une charge virale inférieure à 200 copies/ml depuis au moins 6 mois sous un traitement comportant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et un IP. Les critères d'exclusion comprenaient une grossesse ou un traitement antérieur par inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou abacavir.
Les patients ont été randomisés dans trois bras d'effectifs équivalents où les 2 INTI étaient continués et l'IP remplacé par la névirapine (NVP), l'efavirenz (EFV) ou l'abacavir (ABC) (protocole NEFA).
La méthodologie de l'étude était un essai d'équivalence entre les bras, le critère de jugement retenu étant le décès, ou la survenue d'un événement clinique définissant le sida, ou la survenue d'un échec virologique (défini par deux mesures successives de charge virale > 200 copies/ml) pendant la durée de suivi de l'étude (un an).
460 patients ont été randomisés ; leur médiane de CD4 était de 544 ; 35% des patients étaient au stade C ; 50% des patients avaient reçu une monothérapie et/ou une bithérapie de INTI avant la combinaison comportant un IP.

Le résultat principal montre une probabilité d'échec de 10% dans le groupe NVP, 6% dans le groupe EFV et 13% dans le groupe ABC (p=0,1, analyse en intention de traiter).
Dans l'analyse sous traitement, les probabilités de survenue du critère de jugement (correspondant essentiellement à l'échec virologique, car seulement 2 progressions vers le sida et 4 décès sont survenus au cours du suivi) étaient de 7% pour le bras NVP, 5% pour le bras EFV et 14% pour le bras ABC (p=0,03).

Cette étude justifie donc la stratégie d'un switch vers les INNTI chez des patients en succès virologique sous ART comportant un IP ; l'analyse ne met pas en évidence de différence d'efficacité entre le bras NVP et EFV, suggérant une puissance équivalente de ces deux molécules. Ce résultat est en accord avec les données de l'étude 2NN1 qui a conclu à la non-infériorité de la NVP vis-à-vis de l'EFV en première ligne de traitement ART, contrairement à ce que suggéraient différentes études de cohorte.
En revanche, l'étude NEFA montre une tendance vers une fréquence d'échecs virologiques plus élevée chez les patients "switchés" vers l'abacavir. Cette tendance devient significative dans l'analyse sous traitement ; la fréquence des arrêts de traitement causés par les effets secondaires était par ailleurs plus faible dans le groupe ABC.

Différentes explications peuvent certainement être avancées pour expliquer le moins bon résultat virologique dans le bras ABC.
Dans le protocole NEFA, les patients qui avaient un passé de mono ou bithérapie sont surreprésentés dans le groupe des patients en échec sous traitement : ils représentent 5/8 (62%) patients en échec sous NVP, 4/5 (80%) patients sous EFV et 14/16 (88%) patients sous ABC, et seulement 50% des patients randomisés ; le risque d'échec virologique chez ces patients était globalement multiplié par 3,76.
Le génotype réalisé chez ces patients au moment de l'échec montrait la présence de mutations de résistance aux INTI potentiellement impliquées dans la résistance aux nucléosides antérieurement administrés en bi ou monothérapie, mais pouvant également expliquer une résistance à l'ABC, étant donné les mécanismes de résistance croisée aux INTI médiés, par exemple, par les TAMs.
Nous pensons cependant que le rôle de mutations archivées lors de traitements antérieurs suboptimaux peut aussi être évoqué lors d'échecs de switchs avec INTI ; nous avions déjà montré en étudiant une cohorte de patients ayant "switché" vers la NVP2 que le taux d'échecs virologiques était significativement augmenté par un traitement antérieur suboptimal ; les échecs virologiques observés étaient précoces (médiane 12 semaines post-switch) et montraient la présence de mutations de résistance aux INTI et aux INNTI dès le premier point d'échec, suggérant déjà très fortement le rôle de mutations sélectionnées antérieurement.
Les données virologiques présentées dans l'étude NEFA ne décrivent les mutations à l'échec que de manière globale, sans que l'on puisse réellement analyser l'émergence des mutations en fonction de l'histoire thérapeutique des patients ; il serait également informatif de connaître les profils de mutations antérieurs à l'essai (lors des échecs sous mono ou bithérapie) chez ces patients ; une étude génotypique sur l'ADN VIH-1 à l'entrée dans l'essai pourrait contribuer à mieux expliquer le mécanisme de ces échecs.

Une autre hypothèse pourrait en effet venir compléter celle du rôle plus important des mutations pré-archivées dans le bras ABC : celle d'une puissance moindre d'une trithérapie nucléosidique comparée à des trithérapies associant 2 INTI et 1 INNTI. Différentes études ont en effet montré cette infériorité depuis le début de l'année 2003 dans un contexte de première ligne de traitement : citons la plus grande fréquence d'échecs virologiques dans le bras AZT+3TC+ABC versus AZT+3TC+EFV dans l'essai ACTG 5095, la plus grande fréquence d'échecs virologiques dans le bras 3TC+TDF+ABC vs 3TC+ABC+EFV dans l'essai ESS30009 ; d'autres études non randomisées ont aussi mis en évidence un taux d'échec virologique élevé avec les associations 3TC+TDF +ABC ou ddI+3TC+TDF...
Certaines associations de INTI ayant des profils de résistance convergeant vers la mutation K65R ont été impliquées dans ces échecs. Les INTI présents à la randomisation (et continués ensuite) dans NEFA étaient en fréquence décroissante d4T+3TC (56%), AZT+3TC (32%), d4T+ddI (9%), puis AZT+ddI (3%) - le TDF n'étant pas encore prescrit dans cette étude.
Il est également possible que l'utilisation de molécules agissant par un mécanisme d'action commun engendre une efficacité virologique moindre par rapport à une association utilisant des molécules à mécanismes d'action bien différents comme les INTI et INNTI.
Dans le contexte du switch, seule une étude randomisée chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement suboptimal antérieur pourrait vérifier cette dernière hypothèse. Les résultats de l'étude NEFA, comme ceux de notre étude, suggèrent que cette stratégie thérapeutique est cependant peu génératrice d'échecs chez ce type de patients, et un nombre de patients certainement très important serait nécessaire pour tester cette hypothèse.

Il est important de noter que dans l'étude NEFA, le motif principal du switch était la simplification du traitement (prise d'un nombre de comprimés inférieur à celui d'une thérapeutique comprenant un IP). La proportion de patients avec une lipodystrophie était relativement faible à l'entrée dans le protocole, et ne devait pas changer significativement après le switch.
Dans un contexte ou il n'y a donc a priori pas d'urgence à changer de traitement, et même si la simplification apparaît intéressante pour privilégier l'observance à long terme, le risque potentiel d'échec virologique doit à notre avis être évalué, tout particulièrement en fonction de l'histoire clinique et thérapeutique du patient. Ces stratégies de switchs vers INNTI, voire vers 3 INTI, devront certainement être réévaluées dans le contexte d'apparition de nouveaux IP, ou de nouvelles formulations d'IP permettant également une simplification des thérapeutiques ART.

Les points clés

Les résultats présentés dans l'étude NEFA montrent que lors d'une simplification de traitement après un traitement efficace par inhibiteur de protéase, le risque d'échec virologique a tendance à être plus important lorsque l'on remplace l'IP par l'abacavir plutôt que par 1 INNTI (névirapine ou efavirenz).

 L'essentiel des échecs virologiques après le switch survient chez des patients qui ont dans leur histoire thérapeutique des épisodes antérieurs de traitements suboptimaux (mono ou bithérapies par INTI).

 Des mutations de résistance aux INTI sélectionnées lors de ces épisodes fragiliseraient le traitement relais, particulièrement s'il s'agit d'une trithérapie nucléosidique.

 Les stratégies de simplification doivent donc tenir compte des antécédents possibles de résistance et ne doivent pas s'organiser autour d'associations présentant une puissance antirétrovirale diminuée.


1 - Van Leth F, Hassink E, Phanuphak P et al.
"Results of the 2NN study : a randomized comparative trial of first-line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, efavirenz alone or both drugs combined, with stavudine and lamivudine"
10th CROI, Boston, February 10-14, 2003, Abstract 176

2 - Masquelier B, Neau D, Chêne G et al.
"Mechanism of virological failure after substitution of a protease inhibitor in patients with suppressed plasma HIV-1 RNA"
J Acquir Imm Defic Syndr, 2001, 28, 309-12