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n°111 - octobre 03

 


VIH - TMF

Prévention materno-foetale : y a-t-il des risques induits pour l'enfant ?

 

Catherine Dollfus

Service d'hématologie et d'oncologie pédiatrique, Hôpital Armand-Trousseau (Paris)

 






Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life : the health of uninfected children born to HIV-infected women
European Collaborative Study
AIDS, 2003, 32, 380-387

Les données présentées par le réseau collaboratif européen visant à faire le point sur les risques à court et moyen terme des traitements antirétroviraux préventifs chez les enfants non-infectés par le VIH ne sont que partiellement rassurantes - limites méthodologiques oblige.

 

Voilà bientôt dix ans qu'a été validée la première stratégie de traitement antirétroviral préventif utilisant la zidovudine (AZT) pour la réduction de la transmission materno-foetale (TMF) du VIH.
En dix ans, les pays occidentaux ont pu, grâce à une prise en charge globale et adaptée à chaque situation de la femme enceinte, de l'accouchement et du nouveau-né, faire diminuer de façon spectaculaire le taux de TMF de 25% à moins de 2%.
L'apparition de nouvelles molécules antirétrovirales permet des associations variées. Ces traitements ne sont pas dénués de risques potentiels pour l'enfant, comme cela a pu être mis en évidence dans l'Enquête périnatale française (EPF) : plusieurs cas de problèmes sévères, notamment neurologiques, ont été observés chez des enfants exposés aux analogues nucléosidiques en période périnatale et attribués à une toxicité mitochondriale1 ; plus récemment, un risque plus fréquent de convulsions fébriles dans la petite enfance a été décrit2.
L'étude publiée dans AIDS par le réseau collaboratif européen vise à faire le point sur les risques à court et moyen terme de ces traitements préventifs chez les enfants non-infectés par le VIH.

Les données présentées ont été recueillies au sein de l'Etude collaborative européenne (ECS), cohorte mise en place en 1985 dans 26 centres de 9 pays d'Europe (Italie, Espagne, Grande-Bretagne, Pays-Bas, Suède, Pologne, Danemark, Belgique, Allemagne). Tous les enfants sont suivis au moins 18 mois pour s'assurer de la négativation de leur sérologie; dans les 11 centres pédiatriques, un suivi annuel est ultérieurement proposé.
En décembre 2001, 2414 enfants avaient été inclus dans cette étude. Le suivi médian était de 2,2 ans (0-15,9 ans). Sur les 2414 enfants de la cohorte, 1008 (61%) ont reçu des antirétroviraux : 687 aux 3 temps (pré, per et post-natal), 906 in utero et 840 ont reçu un traitement post-natal.
Les enfants non-traités sont essentiellement ceux qui sont nés avant 1994, date de la généralisation du protocole ACTG 076 3, utilisant l'AZT en pré-per-post-natal. La proportion d'enfants ayant reçu des antirétroviraux à titre préventif est ainsi passée dans cette cohorte de 23% en 1994 à 100% en 2000.
Si les deux tiers des mères (1508 sur 2414) n'ont pas eu de traitement pendant la grossesse, 20% (475) ont reçu de l'AZT en monothérapie et 18% (431) ont reçu une multithérapie (196 une trithérapie avec des antiprotéases [IP], 114 une multithérapie sans IP, et 121 une bithérapie d'analogues nucléosidiques).
Pour l'enfant, le traitement majoritairement prescrit était la zidovudine pendant 6 semaines; il n'est pas clairement spécifié si certains enfants ont reçu d'autres molécules.
Des anomalies congénitales ont été rapportées chez 37 enfants (1,5%). Il n'y avait pas de différence de fréquence ou de spécificité des anomalies selon que l'enfant ait été ou non exposé in utero aux antirétroviraux.
Le taux de prématurité était significativement plus élevé chez les enfants des mères traitées par des associations d'antirétroviraux. Il était multiplié par 4, après prise en compte de l'âge, du taux de CD4 et de la prise de drogues intraveineuses, chez celles qui avaient reçu des antiprotéases.
Il n'y avait pas de différence concernant le poids de naissance ou le risque d'être transfusé en période néonatale.
Le taux d'hémoglobine moyen au cours des 6 premières semaines de vie était significativement inférieur (12,6 g/dl) chez les enfants traités, comparé à celui des non-traités (13,8 g/dl). De même, la fréquence de l'anémie était plus élevée chez les enfants exposés. Dans tous les cas, une normalisation ultérieure du taux d'hémoglobine a été observée.

Les problèmes cliniques sévères rapportés par les centres pédiatriques sur 1511 enfants pris en charge ont été les suivants : 4 cas de convulsions fébriles ou non, 1 maladie de Hodgkin, un astrocytome cérébral, tous survenus chez des enfants non-exposés. Il y a eu un cas d'encéphalopathie chez un enfant de 7 ans exposé in utero à l'AZT et un décès à 17 semaines chez un bébé dont la mère avait reçu AZT+3TC, l'enfant ayant reçu uniquement de l'AZT (cause du décès non connue).
Les autres événements étaient des problèmes infectieux sans lien particulier avec l'exposition aux ARV.
Les auteurs concluent que la prématurité et l'anémie sont les seuls effets secondaires observés imputables à l'exposition du foetus et du nouveau-né à un traitement antirétroviral.

Ces données peuvent apparaître rassurantes. Elles présentent cependant d'importantes limites méthodologiques qui en restreignent considérablement la validité :
- En ce qui concerne l'exposition in utero et le risque de malformation congénitale, il n'est nulle part mentionné le nombre de grossesses pour lesquelles les foetus ont été exposés au traitement respectivement durant le premier, le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse. Le risque potentiel malformatif est à l'évidence différent et augmenté si d'autres molécules potentiellement tératogènes telles que le Bactrim® sont associées.
Actuellement, compte tenu du fait que le risque de TMF in utero n'existe pas avant le 3e trimestre, on attend généralement celui-ci pour initier le traitement préventif dans les situations où il n'y a pas de critère de gravité justifiant de traiter la mère pour elle-même. Par contre, nous sommes amenés de plus en plus souvent à suivre des grossesses survenant chez des femmes séropositives traitées avec des multithérapies comprenant certaines molécules telles que l'efavirenz (Sustiva®) pour laquelle les études animales ont montré une toxicité vis-à-vis du système nerveux central, ou d'autres pour lesquelles nous ne disposons d'aucune donnée ; il faut donc rester très prudent et continuer la surveillance à partir des cohortes périnatales pour mettre en évidence les éventuelles anomalies secondaires à l'utilisation de molécules nouvelles.
- On peut être étonné de constater la relative stabilité du nombre annuel de grossesses incluses dans cette cohorte multicentrique européenne, puisque le nombre de femmes inclues était de 117 en 1990 et de 179 en 2000 alors qu'en France, dans la cohorte EPF, on en comptait 130 en 1986 et 876 en 2000.
- Sur cet effectif déjà limité, le suivi du taux d'hémoglobine est très insuffisant puisqu'on ne dispose de ce taux que pour 763/2414 enfants (32%), avec 458/1008 (45%) de prélèvements disponibles chez les enfants traités et 305/1406 (22%) chez les enfants non-traités.
L'enquête française (EPF), dont le suivi clinique et biologique est plus complet, retrouve 1% d'anomalies de gravité variable imputables à une toxicité mitochondriale.
Ce défaut de suivi systématique est patent puisque le nombre annuel d'enfants inclus semble constant et que le suivi médian sur plus de 10 ans de cohorte n'est pourtant que de 2 ans ; c'est la gravité des problèmes cliniques qui a permis d'avoir des nouvelles des patients à distance (à 11,1 ans, 3,1 ans, 6,8 ans...) plutôt qu'un recueil systématique aux échéances annuelles prévues par la cohorte.
Il aurait été souhaitable que les auteurs fassent état de la proportion réelle d'enfants suivis au fil du temps en évoquant, le cas échéant, les difficultés rencontrées.
Un autre élément allant dans le même sens est le faible nombre de crises convulsives hyperthermiques retrouvées : 4/1406 rapportées chez les enfants non-exposés, aucune chez les enfants exposés. On sait que, le risque de convulsion hyperpyrétique en population générale étant de 8/1000 à 18 mois, on aurait dû en constater quelques cas chez les enfants exposés. Dans la cohorte de l'EPF, le taux observé a été de 12/1000 chez les enfants exposés, 4/1000 chez les non-traités.

En conclusion, les résultats présentés dans ce travail ne sont que partiellement rassurants sur l'évolution à long terme des enfants non-infectés par le VIH et exposés aux antirétroviraux. La prudence doit rester de mise dans le choix des molécules utilisées chez la mère et le nouveau-né.
Le risque majoré de prématurité observé chez les femmes recevant une association d'antirétroviraux - et particulièrement des antiprotéases - doit inciter à la mise en place d'études visant à élucider le ou les mécanismes impliqués.



1 - Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al.
"Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues"
Lancet, 1999, 354, 1084-9
2 - French Perinatal Cohort Study Group
"Risk of early febrile seizure with perinatal exposure to nucleoside analogues"
Lancet, 2002, 359, 583-4
3 - Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al.
" Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with Zidovudine treatment"
N Engl J Med, 1994, 331, 1173-80