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n°110 - septembre 2003

 


2e CONFERENCE DE L'IAS

Stratégies de traitement antirétroviral en une prise quotidienne

 

Roland Landman

Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard (Paris)

 








 

 

Le développement de plusieurs molécules en une prise par jour - tant parmi les inhibiteurs de la protéase (IP) que de la transcriptase inverse - permet d'envisager plus de combinaisons simplifiées, l'objectif commun de ces stratégies étant de favoriser la qualité de vie et l'adhérence des patients à long terme au traitement antirétroviral. La compliance du patient reste la clef du succès virologique, et tout doit être mis en œuvre pour l'améliorer, en particulier en diminuant la fréquence des prises et le nombre de comprimés quotidiens. Plusieurs études de simplification du traitement antirétroviral ont été présentées à l'IAS.

ddI/FTC/efavirenz en une prise

Présentée par J.M. Molina et coll., l'étude Alizé ANRS 099, menée auprès de 355 patients pendant 48 semaines, compare la poursuite d'une stratégie avec inhibiteurs de la protéase (majoritairement indinavir ou nelfinavir) versus la simplification du traitement par ddI/FTC/efavirenz en une prise au coucher à jeun1. Les patients étaient par définition en succès avant la randomisation, avec un taux élevé de CD4, en moyenne 540/mm3.
Les résultats dans les deux bras sont similaires en intention de traiter en pourcentage de succès à moins de 400 cp/ml (89,7% dans le bras de simplification versus 87,6% sous IP). Toutefois, le succès est plus net dans le bras simplifié en utilisant un seuil à 50 cp/ml (95% versus 87%; p = 0,01). Le nombre d'arrêts de traitement est identique dans les deux bras.
On peut noter une tendance à l'augmentation du HDL cholestérol dans le bras avec INNTI en comparaison avec le maintien des IP, sans modification du LDL-c ou des triglycérides. Ceci a été aussi montré dans les essais de simplification IP avec la névirapine2. Cette importante étude confirme l'intérêt et la sécurité d'une simplification de traitement de ce type pour les patients en succès virologique préalable avec une réduction notable du nombre de comprimés à prendre par jour.

La même équipe a présenté les résultats à 3 ans de leur première étude pilote utilisant la combinaison ddI/FTC/efavirenz en une prise au coucher à jeun chez des patients naïfs d'antirétroviraux3. A 3 ans, 75% des patients ont une charge virale < 400 cp/ml (ITT). Sur 7 patients, l'analyse génotypique a retrouvé des mutations dans 5 cas, en particulier la mutation K103 (5), 190A (1), 184V (2), 74v (2). De façon remarquable, aucun cas de lipoatrophie sous la combinaison d'analogues nucléosidiques par ddI/FTC n'a été retrouvé, mais 30% des patients présentaient une lipohypertrophie localisée.
Ces résultats confirment donc l'intérêt de cette stratégie de simplification des traitements en première intention. L'association des deux analogues ddI/FTC ou ddI/3TC étant moins utilisée jusqu'à présent que la classique association AZT/3TC ou d4T/3TC, ces études de long terme sont importantes pour analyser aussi les avantages virologiques ou métaboliques qu'elle pourrait apporter. Comme suggéré par Capeau et coll. dans des études in vitro qui montrent une moindre toxicité mitochondriale de la ddI et du 3TC en comparaison avec l'AZT et la d4T.

L'échec de l'association ténofovir/abacavir/lamivudine

Mais la tendance à la simplification n'implique pas obligatoirement le maintien assuré d'une puissance antirétrovirale. Au cours de la Conférence, C. Farthing et coll.4 ont montré sur une petite étude pilote de 20 patients que la stratégie d'utilisation en une prise par jour de l'association ténofovir/abacavir/lamivudine est un échec. Basée sur les études préalables d'utilisation des trois analogues nucléosidiques (Trizivir) en première intention et sur les études pharmacologiques sur une possible utilisation de l'abacavir en une prise par jour, l'idée était pourtant séduisante, réduisant ainsi la traitement à 4 comprimés par jour en une prise, en préservant les analogues non nucléosidiques et les IP.
Sur 17 patients naïfs retenus pour l'analyse, 9 ont une remontée de leur charge virale précoce à moins de 16 semaines de suivi. Les suites de l'IAS ont confirmé et justifié l'arrêt prématuré de cette étude, l'étude GSK (ESS30009) comparant cette même stratégie, dans le cadre d'un développement futur d'une forme fixe de d'abacavir 600 mg et de lamivudine 300 mg, ayant aussi été interrompu précocement du fait des échecs précoces dans le bras ténofovir/abacavir/lamivudine en une prise par jour versus abacavir/lamivudine/efavirenz en une prise par jour avec 49% (50/102) versus 5% (5/92) de non réponse virologique à au moins 8 semaines de traitement. Dans 14 cas, les patients ont présenté la mutation M184V et dans 8 cas l'association K65R et M184V.
Juste avant l'IAS, un même essai pilote (TONUS) a été interrompu en France en raison des mêmes échecs précoces à moins de 3 mois de suivi. Les analyses sont en cours sur les raisons de ces échecs. Plusieurs hypothèses sont possibles : interactions pharmacologiques entre l'abacavir et le ténofovir, concentration intracellulaire insuffisante de l'abacavir en une prise par jour, puissance intrinsèque plus faible des associations de trois analogues nucléosidiques, comme l'a démontré l'arrêt précoce de l'essai ACTG 5095 sur le Trizivir (zidovudine/abacavir/ lamivudine) en première intention, qui prouve lui aussi indirectement que la simplification ne remplace pas la nécessité d'une puissance antirétrovirale de la combinaison5. Pour l'instant l'EMEA, l'AFSSAPS et l'industrie pharmaceutique (GSK, Gilead) ont recommandé de ne pas utiliser cette association.

La simplification augmente l'adhérence

O. Ibarra et coll.6 ont montré dans une étude rétrospective de simplification des traitements antirétroviraux sur 76 patients que la réduction du nombre de comprimés de 8,2 à 2,3 en moyenne (en passant au Trizivir) augmente l'adhérence, mesurée par le comptage des comprimés et la surveillance de la dispensation par le pharmacien. Cet effet n'est toutefois mesurable que chez les patients préalablement moins adhérents, permettant ainsi à la moitié de ces patients de devenir très adhérents à leur nouveau traitement. Il n'y a pas eu de changement pour les patients qui, même sous traitements plus complexes, avaient un fort taux d'adhérence (plus de 95%). Ceci correspond bien à l'impression clinique que les patients très adhérents le sont quel que soit le type de traitement. On peut toutefois regretter qu'une analyse sur la qualité de vie chez les patients adhérents avant et après simplification n'ait pas été faite. En effet, on peut être adhérent mais trouver le traitement difficile, souhaiter en changer et améliorer ainsi un peu son quotidien.

Inhibiteurs de la protéase en une prise quotidienne

Du côté des inhibiteurs de la protéase, tant l'atazanavir que le fosamprénavir confirment leur utilisation en tant qu'inhibiteur de la protéase en une prise quotidienne. Dans un essai comparant l'atazanavir 300 mg boosté avec 100 mg de ritonavir en une prise par jour, B. Clotet et coll.7 montrent l'efficacité comparable avec le lopinavir (ARN VIH<400 cp/ml, 64%, vs 65%) à 16 semaines chez des patients prétraités mais avec un meilleur profil de tolérance lipidique (cholestérol: -7%, +5% ; triglycéride : +2%, -15%, +34%, respectivement).
C. Cohen et coll.8 confirment la moindre efficacité à 24 semaines de l'atazanavir non boosté en comparaison avec le lopinavir chez des patients en échec de stratégies avec IP dans un essai sur 290 patients avec une diminution plus faible de la charge virale (baisse moyenne ARN VIH (log10 cp/ml) -2,11 sous lopinavir versus -1,67 sous atazanavir.
Les études de résistance sur le fosamprénavir boosté en une prise par jour (1400 mg/200 mg ; n = 322) associé à la lamivudine et à l'abacavir en deux prises par jour n'ont pas retrouvé de mutations à l'amprénavir (I54L/M, V32I + I47V et I50V) dans les 32 cas d'échappement virologique sous cette combinaison9.
Beaucoup plus en amont dans le développement, une petite étude de pharmacocinétique de combinaison de ces deux IP en traitement de sauvetage, présentée par M. Guffanti et coll.10, a montré que les concentrations résiduelles et de pic de l'amprénavir sont augmentées avec l'atazanavir dans les combinaisons APV 600 mg deux fois par jour plus ATV 400 mg une fois par jour (groupe A) et APV 1200 mg plus ATV 400 mg une fois par jour (groupe B).
Du fait de la tolérance lipidique favorable des ces deux IP, il s'agit peut-être d'une stratégie d'avenir en traitement de sauvetage simplifié en une prise par jour, bien tolérée avec deux inhibiteurs de la protéase.



1 - Molina ML et al.
"emtricitabine, didanosine and efavirenz once-daily versus continued PI-based HAART in HIV-infected adults with undetectable plasma HIV-RNA : 48 week results of a prospective randomized multicenter trial"
abstract 37
2 - Gil P et al.
"Long-term efficacy and safety of protease inhibitor switching to nevirapine in HIV patients with undetectable viral load"
abstract 590
3 - Molina ML et al.
"Once-daily combination therapy with emtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment naive HIV-infected adults : 3-year follow-up of the Montana trial"
abstract 594
4 - Farthing C et al.
"Early failure in a pilot study evaluating the efficacy of abacavir, lamivudine and tenofovir in the treatment naive HIV-infected patients"
abstract 43
5 - Gulick RM et al.
"ACTG 5095 : a comparative study of 3 protease inhibitors-sparing antiretroviral regimens for the initial treatment of HIV infection"
abstract 41
6 - Ibarra O et al.
"Assessing adherence in a treatment simplification"
poster 763
7 - Badaro R et al.
"Efficacy and safety of atazanavir with ritonavir or saquinavir versus lopinavir/ritonavir in combination with tenofovir and one NRTI in patients who have experienced virologic failure to pultiple HAART regimens : 16-week results from BMS AI24-045"
abstract 118
8 - Nieto-Cisneros L et al.
"Antiviral efficacy, metabolic changes and safety of atazanavir versus lopinavir/ritonavir in combination with 2 NRTIs in patients who have experienced virologic failure with prior PI-containing regimen(s) : 24-week results from BMS AI424-043"
abstract 117
9 - Elston R et al.
"Lack of resistance to boosted 908 confirmed through 48 weeks of therapy in naive subjects"
abstract 558
10 - Seminari E et al.
"Pharmacokinetics of saquinavir-hard gel capsules when combined with atzanavir as once a day combination in highly experienced HIV-positive patients"
poster 847