TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites

   
Recherche dans les archives Transcriptases avec google.
Les archives contiennent les articles parus dans les N° 1 à 137.
Les articles des n° 138 et suivants sont publiés sur
www.vih.org


n°109 - juillet-août 03

 


Notes de lecture

Pour le développement des techniques de mesure des CD4 adaptées au terrain

 

Jean-Pierre Aboulker

INSERM SC10 (Paris)

 


Simple markers for initiating antiretroviral therapy therapy among HIV-infected Ethiopians
Mekonnen Y., Dukers N.H.T.M., Sanders E., Dorigo W., Wolday D., Schaap A., Geskus R.B., Coutinho R.A., Fontanet A.
AIDS, 2003, 17, 815-819

Absolute or total lymphocyte count as a marker for the CD4 T lymphocyte criterion for initiating antiretroviral therapy
Jacobson M.A., Liu L., Khayam-Bashi H., Deeks S.G., Hecht F.M., Kahn J.
AIDS, 2003, 17, 6, 917-919

Usefulness of total lymphocyte count in moritoring highly active antiretroviral therapy in resource-limited settings
Badri M., Wood R.
AIDS, 2003, 17, 541-545

A l'heure où l'utilisation des marqueurs CD4 comme outil de décision thérapeutique est primordiale, trois études tentent d'évaluer la prise en charge du VIH sans typage lymphocytaire. Sans convaincre ? Si ce n'est de l'urgence à promouvoir les techniques de mesure des CD4 adaptées aux pays du Sud, selon l'analyse très détaillée de Jean-Pierre Aboulker. Pour Alexandra Calmy, l'alternative se situe plutôt dans l'utilisation de marqueurs “de substitution” des CD4, à l'instar des lymphocytes totaux ou de l'hémoglobine. Deux points de vue critiques et lucides sur la question par deux experts aux analyses parfois divergentes, mais constructives. Dans la tradition de TranscriptaseS.

 

La numération des lymphocytes CD4 joue un rôle central dans la prise en charge des patients infectés par le VIH, qu’il s’agisse d’initier le traitement antirétroviral, de le poursuivre, l’interrompre ou le reprendre. La technique de référence pour cette mesure est la cytométrie de flux, universellement utilisée dans les pays développés mais dont la complexité technologique et le coût sont de sérieux obstacles à sa diffusion dans les pays en développement. La revue AIDS vient de publier 3 articles qui contribuent à la discussion de la prise en charge de l’infection par le VIH sans numération des lymphocytes CD4.

L’étude de Mark A. Jacobson, qui a porté sur 2057 patients séropositifs pour le VIH ayant bénéficié simultanément d’une numération des lymphocytes CD4 et d’une numération des lymphocytes totaux dans le cadre d’un programme de prise en charge thérapeutique au San Francisco General Hospital, nous rappelle fort à propos que les résultats de ces deux mesures sont bien corrélés entre eux (coefficient de corrélation à 0,69) et nous démontre qu’il est en conséquence possible de classer efficacement les patients selon différents seuils de CD4 sur la seule information du nombre de lymphocytes totaux.
En adoptant, par exemple, la recommandation de commencer le traitement antirétroviral à moins de 350 CD4/mm3 et en utilisant un nombre absolu de lymphocytes à 1750/mm3 comme substitut de cette valeur de CD4, 74% des patients dont les CD4 sont inférieurs à cette valeur sont correctement classés parmi les patients à traiter, avec "seulement" 14% des patients ayant des CD4 inférieurs à 200/mm3  et moins de 4% de ceux dont les CD4 sont inférieurs à 100/mm3 qui ne seraient pas traités par suite d’un classement erroné.
Par contre, cette approche amène à traiter inutilement 27% des patients dont les CD4 sont supérieurs à 350/mm3. Il est bien sûr possible de réduire cette proportion de patients mis sous traitement sans nécessité en abaissant, par exemple à 1250 comme dans les recommandations OMS, le nombre de lymphocytes totaux sur lequel la décision est prise. Dans ce cas, il n’y a plus que 4% des patients qui sont inutilement mis sous traitement mais, en contrepartie, 54% des patients dont les CD4 sont inférieurs à 350/mm3 ne sont plus classés correctement parmi les patients à traiter.

L’étude de Mosatim Badri, qui a été réalisée dans un hôpital du Cap, en Afrique du Sud, complète les données de la précédente en s’intéressant à l’utilité de la numération des lymphocytes totaux dans la surveillance immunologique de patients traités par multithérapie antirétrovirale. Elle suggère de manière plus inattendue que les variations du nombre de lymphocytes totaux rendent assez bien compte des variations individuelles du nombre de lymphocytes CD4 pendant le traitement, le coefficient de corrélation entre ces 2 variations étant égal à 0,61 sur l’ensemble des paires de valeurs et des temps étudiés. Elle présente aussi des corrélations presque parfaites entre les diminutions de charge virale à 4, 8, 12 et 48 semaines de traitement et les augmentations aux temps correspondants du nombre de CD4 (r = 0,97), ou de celles du nombre de lymphocytes totaux (r = 0,89) qui ne doivent pas amener à conclure hâtivement que la mesure de l’une (la charge virale) peut se substituer à l’autre (la numération des lymphocytes), et réciproquement, car elles ne portent pas sur les valeurs individuelles des patients mais sur les valeurs médianes du groupe, qui ne sont pas pertinentes pour la prise en charge individuelle des personnes.

L’étude de Yared Mekonnen décrit, dans une cohorte de 155 patients séropositifs éthiopiens, les marqueurs pronostiques de la survie les plus faciles à recueillir dans le contexte d’un pays pauvre et nous ramène à la réalité d’une mortalité élevée faute du moindre accès au traitement antirétroviral. La série de marqueurs cliniques et biologiques proposée, qui inclut une lymphopénie à moins de 1500 cellules/mm3, une anémie, un index corporel inférieur à 18,5 kg/m2 et un stade III (manifestations liées au VIH), est simple et aurait conduit à initier le traitement antirétroviral chez 78% des patients de cette cohorte, 58% dès l’entrée dans l’étude et 20% au-delà, ne laissant sans traitement aucun des 27 patients qui décèderont au cours du suivi. Sur le papier, l’approche utilisant ces marqueurs simples fait aussi bien en termes d’accès au traitement des patients les plus à risque de décès, avec le même nombre de patients mis sous traitement, que celle basée sur les recommandations du DHHS (US Department of Health and Human Services) incluant les CD4 (moins de 350/mm3), la charge virale (> 55000 copies/ml) et le stade III-IV.

Peut-on conclure de l’ensemble de ces trois études que la prise en charge de l’infection par le VIH peut se passer de la mesure des CD4 ? Les considérations qui suivent amènent à répondre par la négative à cette proposition.
En premier lieu, les données versées par ces trois études à ce dossier sont incomplètes et imparfaites. L’article de Mark A. Jacobson ne discute ni de la question de la qualité de la numération absolue des lymphocytes totaux, ni de l’extrapolation des résultats obtenus au cas concret des pays et des populations du Sud. Si la qualité et l’homogénéité de la mesure des lymphocytes totaux semblent acquises dans cette étude monocentrique réalisée aux Etats-Unis sur un automate d’hématologie unique et performant, il pourrait ne pas en être de même sur le terrain où de multiples sources bien connues d’erreur et de variabilité de mesure, notamment celles liées à la diversité et au réglage des automates1, ou encore celles liées à l’influence sur le nombre de lymphocytes totaux des pathologies intercurrentes spécifiques de ces pays, n’ont pas été prises en compte dans l’analyse. De plus, on peut à coup sûr affirmer que les conclusions de l’étude ne s’appliquent pas à la situation, probablement fréquente dans les pays pauvres, d’une numération des lymphocytes totaux non automatisée dont les résultats seraient trop imprécis pour une conversion fiable en nombre de lymphocytes CD4.

La deuxième étude, de son côté, n’analyse pas les données dans l’optique de la surveillance individuelle des patients. En acceptant par exemple de se contenter de l’indication du sens, négatif ou positif, de la variation des CD4 d’une visite à l’autre pour la surveillance des patients, on ne sait pas avec quelle fréquence celui-ci peut être correctement prédit à partir de la variation concomitante des lymphocytes totaux. L’examen du nuage de points de la corrélation entre ces 2 variables qui figure dans l’article laisse penser que les discordances de sens ne sont pas rares.

L’étude de Yarek Mekonnen pose correctement la question du choix de ces marqueurs de substitution en la reliant à celle de l’accès prioritaire au traitement ARV des patients dont la survie est la plus menacée mais elle ne prend pas en compte la contrainte, pourtant cruciale, de la rareté de la ressource thérapeutique. Certes, les marqueurs simples proposés font jeu égal avec les critères nettement plus sophistiqués des recommandations DHHS, mais ils amènent à traiter une proportion plus grande de patients que ceux des recommandations OMS, notamment celle basée sur des CD4 à 200/mm3 (78% de la population de l’étude traitée au lieu de 42%). En appliquant cette dernière recommandation OMS avec les ressources requises pour la stratégie proposée par les auteurs, il devient possible d’intervenir auprès d’un groupe de patients très approximativement deux fois plus étendu et, en conséquence, de mettre sous traitement un plus grand nombre de patients dont la survie est immédiatement menacée (44/310 au lieu de 27/155). Cette étude montre également que des quatre recommandations de mise sous traitement comparées, c’est celle basée sur les CD4 (au seuil de 200/mm3) qui offre le meilleur rapport nombre de personnes à haut risque traitées/nombre total de personnes traitées.
Une stratégie d’économie de moyens sur les outils de monitorage des populations atteintes ne doit pas aboutir à une utilisation inappropriée et dispendieuse des ressources disponibles pour leur prise en charge, surtout quand celles-ci sont très limitées.

Non seulement ces études n’établissent pas qu’il est possible d’optimiser l’utilisation des traitements antirétroviraux sans avoir recours à la mesure des CD4 mais, sans le vouloir, elles suggèrent même plutôt le contraire. Sachant qu’il existe des alternatives à moindre coût à la technique de référence de mesure des CD4, dont au moins une a fait la preuve de sa faisabilité et de sa validité sur le terrain2, il y a un grand besoin de données supplémentaires, issues de préférence d’études menées sur le terrain, sur l’optimisation du suivi immunologique des patients au moyen de l’une et l’autre technique, des CD4 et des lymphocytes totaux. A titre d’exemple, en réservant la mesure des CD4 aux 1059 patients de la première étude dont le nombre de lymphocytes totaux est inférieur à 1750/mm3, c’est-à-dire à 50% seulement de la population suivie, il devient possible d’éviter de commencer inutilement le traitement chez 270 patients dont les CD4 sont supérieurs à 350/mm3 et, en prime, de disposer d’une valeur des CD4 chez l’ensemble des 789 patients qui vont débuter le traitement, ce qui peut s’avérer économiquement et médicalement très efficace pour leur prise en charge ultérieure. Ceci illustre certes que l’on peut se passer partiellement de la mesure des CD4 mais, plus encore, qu’elle est cruciale dans l’utilisation optimale des ressources thérapeutiques.

En attendant la diffusion, qu’il faut promouvoir d’urgence, de techniques de mesure des CD4 adaptées à l’économie et aux infrastructures des pays pauvres, ces trois études sont là pour nous rappeler que ce serait manifestement une faute de ne pas tirer des outils de mesure déjà disponibles toute l’information utile pour la prise en charge des personnes atteintes par le VIH. Même si les mesures de ces deux instruments sont bien corrélées entre elles, l’alternative n’est pas entre l’horloge de précision ou le cadran solaire dès lors que des montres à quartz peuvent être produites à moindre coût. Mais comment ne pas considérer ce que le soleil nous indique généreusement du doigt !



1 - Aboulker JP, Autran B, Beldjord K et al.
"Consistency of routine measurements of CD4+, CD8+ peripheral blood lymphocytes"
J Immunol Methods, 1992, 154, 2, 155-61
2 - Diagbouga S, Chazallon C, Kazatchkine MD et al.
"Successful implementation of a low cost method for enumerating CD4+ T lymphocytes in resource-limited settings (ANRS 12-26 study)"
AIDS, 2003, in press