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n°109 - juillet-août 03

 


VHC - FIBROSE

Evaluation du diagnostic non-invasif de fibrose hépatique par le score Fibrotest®

 

Paul Calès

service d'hépato-gastroentérologie, CHU (Angers)

 




Validation of the FibroTest Biochemical Markers Score in Assessing Liver Fibrosis in Hepatitis C Patients
Rossi E., Adams L., Prins A., Bulsara M., De Boer B., Garas G., MacQuillan G., Speers D., Jeffrey G.
Clinical Chemistry, 2003, 49, 450-454

Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus co-infected patients
Myers R.P., Benhamou Y., Imbert-Bismut F., Thibault V., Bochet M., Charlotte F., Ratziu V., Bricaire F., Katlama C., Poynard T.
AIDS, 2003, 17, 721-725

S'il est un débat d'actualité, c'est bien celui de l'évaluation par un test sanguin de l'importance de la fibrose hépatique. Paul Calès, l'un des experts sur cette thématique, analyse la place actuelle des différents tests (SNIFF, Fibrotest, Fibrospect) au regard de la littérature. Débat encore très ouvert, donc.

La principale conséquence lésionnelle de la plupart des maladies hépatiques chroniques est la fibrose hépatique. Cette fibrose s’accroît progressivement pour former des bandes de fibroses jusqu’au stade de cirrhose. Ces différents stades de fibrose sont actuellement bien évalués, de façon assez consensuelle, grâce à la classification française Métavir.
Le diagnostic du stade fibrose repose classiquement sur l’examen anatomo-pathologique d’un fragment hépatique recueilli par ponction biopsie hépatique (PBH). La PBH, bien qu’étant l’examen de référence, a plusieurs inconvénients : inconfort, morbidité, mortalité, coût, faux négatifs, et inadaptation au dépistage et au suivi. Pour toutes ces raisons, la décennie écoulée a vu la prolifération de moyens non-invasifs de diagnostic de la fibrose. On distingue différents moyens : cliniques, biologiques et par imagerie (écho-Doppler et endoscopie), voire de nouveaux procédés comme l’élastométrie impulsionnelle. Parmi les examens biologiques, on dispose essentiellement de tests, ou marqueurs, sanguins qui se distinguent en deux catégories : les marqueurs directs car correspondant au dosage d’une molécule ou de son métabolite directement impliqués dans la structure de la fibrose hépatique (le marqueur le plus évalué est l’acide hyaluronique) et les marqueurs indirects, qui correspondent à des molécules (ou tests biologiques) non partie intégrante de la matrice extra-cellulaire. On y trouve, par exemple, les plaquettes ou le taux de prothrombine (TP).

Jusqu’à présent, la plupart des études ont évalué la performance diagnostique (PD) de ces marqueurs pour la cirrhose (stade F4 de Métavir) ou la fibrose sévère (stades F3 + F4)1. Nous avons été les premiers à publier le concept de score diagnostique de la fibrose cliniquement significative1, c’est-à-dire les stades >= F2 pour lesquels il y a actuellement une indication consensuelle de traitement antiviral au cours des hépatites chroniques C.

L’étude de Imbert-Bismut publiée dans le Lancet en 20012 avait une originalité : elle évaluait la PD pour le diagnostic de fibrose cliniquement significative de marqueurs, pour la plupart indirects, disponibles en routine, c’est-à-dire inclus dans les analyseurs biologiques automatisés. Cette étude incluait deux populations d’hépatites chroniques C : 205 patients pour la 1re partie exploratoire et 134 patients pour la 2e phase de validation. Les 12 marqueurs sanguins suivants ont été évalués : AST, ALT, alpha2macroglobuline, gammaglobulines, GGT, bilirubine, apoA1, albumine, alpha1globulines, alpha2globulines, betaglobulines, haptoglobine. La fréquence de fibrose cliniquement significative était de 40%.
La valeur diagnostique a été évaluée par plusieurs méthodes statistiques mais principalement par l’aire sous la courbe ROC (AUROC), c’est-à-dire un index allant de 0 à 1, 1 indiquant un marqueur idéal avec une sensibilité et une spécificité de 100%. A partir des résultats en analyse univariée, les auteurs ont calculé les valeurs de 3 scores incluant de 5 à 10 marqueurs les plus informatifs. Il n’y avait pas de différence significative entre les AUROC de ces 3 scores.
Les auteurs ont ensuite calculé que le score à 6 marqueurs avait une valeur prédictive négative > 90% pour la fibrose cliniquement significative chez 35% des patients et une valeur prédictive positive > 90% chez 15%, ces indices informationnels étant calculés pour une prévalence observée de fibrose cliniquement significative de 45%.
Les auteurs soulignaient que le nombre de PBH pourrait être réduit de 46% dans la 2e population (de validation) de leur étude par ce type de score biologique.

Cette étude est une avancée importante dans le diagnostic non-invasif de la fibrose hépatique pour les deux raisons indiquées dans l’introduction. Cependant, elle justifie les commentaires suivants. La première critique est d’avoir choisi des valeurs prédictives > 90% pour le calcul de PBH évitables. Cela fait un risque d’erreur <= 10%. Habituellement, en médecine, on ne tolère pas un risque supérieur à 5%. La deuxième remarque est d’avoir exclu 2 marqueurs indirects usuels de fibrose hépatique : le taux de plaquettes, qui est particulièrement pertinent dans les hépatites virales, et le TP, qui est plus pertinent dans les hépatopathies alcooliques.
Les deux remarques les plus importantes sont les suivantes. Le diagnostic de référence est l’examen anatomo-pathologique. Il est cependant soumis à plusieurs limites : la variabilité inter-observateurs et les faux négatifs. La variabilité inter-observateurs peut être contournée, par exemple par la mesure de l’aire de fibrose. Les faux négatifs de stade F4 peuvent dans notre expérience se rencontrer parmi tous les stades Métavir. Enfin, il faut savoir qu’un seul marqueur direct de fibrose, tel que le hyaluronate, pourrait faire aussi bien dans les hépatites virales et mieux dans les hépatopathies alcooliques comparé à un score incluant 8 des marqueurs de la présente étude3. Ce résultat est obtenu même en ayant inclus le taux de plaquettes et le taux de TP.

Le Fibrotest® a fait l’objet d’une validation interne chez 534 patients4 puis chez 1570 malades avec hépatite chronique C comparés à 300 témoins5. Ce test était également validé après traitement antiviral6. Les données cliniques liées au degré de la fibrose (consommation d’alcool, durée de l’infection, âge à la PBH ou à l’infection) n’augmente pas la PD du Fibrotest7. De même, l’addition du TP ou des plaquettes au Fibrotest n’augmenterait pas sa PD8.
L’étude de Myers et coll. parue récemment dans AIDS valide le Fibrotest dans une population de 130 malades coinfectés par le VHC et le VIH. En analyse mulivariée, parmi les 7 variables constitutives du Fibrotest, les marqueurs les plus informatifs étaient : alpha2macroglobuline, apolipoprotéine A1, GGT, et sexe. L’aire sous courbe ROC des 5 marqueurs biologiques était 0,856 +/- 0,035, non significativement différente des indices spécifiques du VHC. Pour une échelle de 0 à 1, l’index à 5 marqueurs avait une VPP de 86% pour un score > 0,60 et une VPN de 93% pour un score <= 0,20. Ces seuils pourraient réduire la nécessité pour une PBH de 55% tout en ayant une précision de 89% (on retrouve ici un taux d’erreur accepté de 11%). La variabilité inter-laboratoires du Fibrotest était jugée acceptable9.
Par contre, dans la seule étude de validation externe indépendante, publiée dans Clin Chem par Rossi et coll., le taux d’erreurs du Fibrotest était jugé inacceptable. Ainsi la valeur prédictive négative d’un Fibrotest < 0,1 était de 85% et la valeur prédictive positive d’un Fibrotest > 0,6 était de 78%. Bien que 33 des 125 patients avaient un score de Fibrotest < 0,1 et étaient censés être indemnes de fibrose, 6 (18%) avaient une fibrose cliniquement significative. De même, parmi les 24 patients avec score > 0,6, qui étaient censés avoir une fibrose cliniquement significative, 5 (21%) avaient une fibrose modérée. L’aire sous courbe ROC du Fibrotest était de 0,739 vs 0,837 dans l’étude originale. Parmi les 125 patients de la cohorte, la PBH aurait pu être évitée chez 57 (46%), mais des résultats discordants étaient notés chez 11 d’entre eux (19%). Les auteurs concluaient que le Fibrotest avait une prédiction insuffisante. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé la formule originale puisque le calcul du Fibrotest a été fait à partir du site internet propriétaire.
La différence de résultats avec les performances originales pourrait être attribuée à :
– des automates différents,
– une faible prévalence de fibrose cliniquement significative (38%), en particulier peu de F4 (7%),
– des effectifs faibles.
Cependant, la principale critique réside dans l’absence de toute précision pour limiter les erreurs de la méthode de référence, à savoir l’interprétation de la PBH. La longueur de la PBH est un élément important à prendre en compte de même que la variabilité inter-observateurs, or un seul pathologiste, bien que spécialisé, a participé à l’étude. Dans une population de 225 patients avec hépatite chronique virale, nous avons observé une aire sous courbe ROC du Fibrotest, calculée d’après notre cohorte, de 0,817 +/- 0,027.

Des auteurs de Californie ont présenté au Congrès de l’AASLD, début novembre 2002, un score comportant 2 des 3 marqueurs de notre publication princeps de 19971 avec une performance diagnostique de 80%10. Le but de notre étude était de valider la performance du Fibrotest dans les hépatopathies alcooliques ou virales C, et de le comparer à des marqueurs directs de fibrose pour tenter d’augmenter sa performance diagnostique3.
Cette étude incluait une population de 188 malades atteints d’hépatopathies compensées soit alcooliques (n = 109) ou d’hépatites chroniques C (n = 79). Vingt-six variables biologiques ont été mesurées. La fibrose hépatique a été déterminée selon l’avis commun de 2 anatomopathologistes et le stade Métavir. Les PD ont été évaluées par régression logistique et les aires sous courbe ROC. Le Fibrotest étudié comportait 8 variables biologiques.
A partir des 26 variables, nous avons identifié plusieurs variables ayant une PD élevée en analyse univariée que nous avons regroupées, après une analyse multivariée, dans un score non invasif de fibrose appelé SNIFF comprenant 6 (SNIFF 6V) ou 2 (SNIFF 2V) variables.
Que ce soit pour les PD, le nombre de PBH évitables ou les aires sous courbes ROC, le score SNIFF 6V était toujours significativement supérieur au Fibrotest. Au risque d’erreur fixé à 10% (ou 5%), la proportion de PBH évitables serait de 97% (ou 90%) dans les hépatopathies alcooliques et 100% (ou 81%) dans les hépatopathies virales C. Ces données doivent faire l’objet d’une validation.

En conclusion, on dispose à ce jour de 3 scores biologiques pour le diagnostic de la fibrose hépatique cliniquement significative, dans l’ordre chronologique de publication : SNIFF, Fibrotest et Fibrospect.
Ces scores ont une performance diagnostique égale à 80%. Le plus étudié à été le Fibrotest. Jusqu’à présent, on lui reprochait de ne pas avoir eu d’études de validation externe. Ceci vient d’être fait selon deux approches : nous avons choisi de ne pas utiliser la formule originale mais de calculer nous-mêmes la formule discriminante à partir de notre base de données. Nous avons observé une aire sous courbe ROC un peu moins élevée que celle des publications des concepteurs du Fibrotest. Par contre, celle observée dans l’étude australienne de Rossi et coll. correspond à l’utilisation de la formule originale du Fibrotest. Pourtant, l’aire sous courbe ROC est plus faible. Cependant, cette étude n’a pas précisé les caractéristiques méthodologiques qui auraient permis de limiter les erreurs de la PBH.
La PBH, qui est considérée comme la méthode de référence, aura toujours une part incompressible d’erreurs liée essentiellement à l’échantillonnage, aussi il faudra attendre de nouvelles études, probablement très difficiles à mettre au point, avant d’étudier la réelle performance diagnostique de ces scores biologiques.
Quoiqu’il en soit, il est très probable que leur taux d’erreurs, évalué à environ 20% actuellement se situera en-dessous de 10%, ce qui devra alors pouvoir valider leur utilisation en pratique clinique, pas forcément en opposition à la PBH, mais en complément de celle-ci dans d’autres situations comme le dépistage et le suivi des patients atteints d’hépatopathie chronique.
 
 

Les points clés

Le diagnostic du stade fibrose hépatique repose classiquement sur l’examen anatomo-pathologique d’un fragment hépatique recueilli par ponction biopsie hépatique, mais cet examen a plusieurs inconvénients. 

Le concept de fibrose cliniquement significative correspond aux stades >= F2 de la classification anatomopathologique Métavir de la fibrose hépatique pour lesquels il y a actuellement une indication consensuelle de traitement antiviral au cours des hépatites chroniques C.

3 tests biologiques diagnostiques de fibrose cliniquement significative ont été publiés : SNIFF, Fibrotest (le plus étudié), et Fibrospect.

Le Fibrotest comprend les 5 marqueurs sanguins suivants : alpha2macroglobuline, GGT, bilirubine, apoA1, et haptoglobine ainsi que le sexe et l’âge. 

L’aire sous la courbe ROC, reflet de la performance diagnostique, est pour les auteurs du Fibrotest, selon les populations, de 0,837 à 0,856 (cohorte VIH-VHC). Une équipe australienne l’a mesurée à 0,739 et nous l’avons évaluée à 0,817.

Il est très probable que le taux d’erreurs des scores biologiques dont le Fibrotest, situé à environ 20% actuellement du fait de contraintes méthodologiques, se situera en dessous de 10%, ce qui devra alors pouvoir valider leur utilisation en pratique clinique, pas forcément en opposition à la PBH, mais en complément de celle-ci dans d’autres situations comme le dépistage et le suivi des patients atteints d’hépatopathie chronique.


1 - Oberti F, Valsesia E, Pilette C et al.
"Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis"
Gastroenterology, 1997, 113, 1609-16

2 - Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L et al.
"Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection : a prospective study"
Lancet, 2001, 357, 1069-75

3 - Calès P, Oberti F, Rousselet MC, Gallois Y
"Peut-on se passer de la ponction biopsie hépatique pour évaluer le degré de fibrose hépatique cliniquement significative ?"
Gastroenterol Clin Biol, 2002, 26, A72

4 - Myers RP, Messous D, Thabut D et al.
"The prediction of fibrosis with serum biochemical markers in patients with chronic hepatitis C : prospective validation in 534 patients"
Hepatology, 2002, 36, 351A

5 - Myers RP, Messous D, Thabut D et al.
"Life is possible without biopsy in patients with chronic hepatitis C : validation of biochemical markers of liver fibrosis and activity in 1570 patients and blood donors"
Hepatology, 2002, 36, 351A

6 - Poynard T, McHutchison J, Manns M et al.
"Biochemical markers as surrogate markers of liver fibrosis and activity in patients infected by hepatitis C virus : an example in a randomized trial of pegylated-interferon alfa-2b and ribavirin combination"
Hepatology, 2002, 36, 351A

7 - Myers RP, Ratziu V, Imbert-Bismut F et al.
"Biochemical markers of liver fibrosis : a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C"
Am J Gastroenterol, 2002, 97, 2419-25

8 - Myers RP, De Torres M, Imbert-Bismut F et al.
"Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C : a comparison with prothrombin time, platelet count, and age-platelet index"
Dig Dis Sci, 2003, 48, 146-53

9 - Halfon P, Imbert-Bismut F, Messous D et al.
"Prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease"
Comp Hepatol, 2002, 30, 1-3

10 - Patel K, Gordon SC, Oh E et al.
"A non-invasive panel of serum fibrosis markers can reliably differentiate hepatitis C patients with minimal fibrosis from those with fibrosis stages F2-F4"
Hepatology, 2002, 36, 355A