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n°109 - juillet-août 03

 


Notes de lecture

Pour le développement des "marqueurs de substitution" des lymphocytes CD4

 

Alexandra Calmy

Médecins sans Frontières (Genève)

 


Simple markers for initiating antiretroviral therapy therapy among HIV-infected Ethiopians
Mekonnen Y., Dukers N.H.T.M., Sanders E., Dorigo W., Wolday D., Schaap A., Geskus R.B., Coutinho R.A., Fontanet A.
AIDS, 2003, 17, 815-819

Absolute or total lymphocyte count as a marker for the CD4 T lymphocyte criterion for initiating antiretroviral therapy
Jacobson M.A., Liu L., Khayam-Bashi H., Deeks S.G., Hecht F.M., Kahn J.
AIDS, 2003, 17, 6, 917-919

Usefulness of total lymphocyte count in moritoring highly active antiretroviral therapy in resource-limited settings
Badri M., Wood R.
AIDS, 2003, 17, 541-545

A l'heure où l'utilisation des marqueurs CD4 comme outil de décision thérapeutique est primordiale, trois études tentent d'évaluer la prise en charge du VIH sans typage lymphocytaire. Sans convaincre ? Si ce n'est de l'urgence à promouvoir les techniques de mesure des CD4 adaptées aux pays du Sud, selon l'analyse très détaillée de Jean-Pierre Aboulker. Pour Alexandra Calmy, l'alternative se situe plutôt dans l'utilisation de marqueurs “de substitution” des CD4, à l'instar des lymphocytes totaux ou de l'hémoglobine. Deux points de vue critiques et lucides sur la question par deux experts aux analyses parfois divergentes, mais constructives. Dans la tradition de TranscriptaseS.

Le taux de CD4 est l’un des marqueurs les plus fiables pour déterminer la progression et le stade de la maladie VIH. La nécessité d’un équipement de laboratoire complexe rend toutefois difficile sa mesure systématique dans les pays à faibles ressources.
Un certain nombre d’études se sont donc attachées à rechercher des modèles simplifiés dont la valeur prédictive d’une immunosuppression sévère (CD4 inférieurs à 200 cellules/mm3) s’approcherait de celle des CD4.
Les lymphocytes totaux (LT) sont corrélés avec le taux de CD4, mais la valeur du seuil utilisé fait varier de manière importante la sensibilité et la spécificité du test pour déterminer un taux de CD4 donné.
Ainsi, l’utilisation d’un seuil élevé permet d’atteindre une grande sensibilité (la grande majorité des patients immunodéprimés seront identifiés), alors qu’un abaissement du seuil rend l’utilisation des LT plus spécifique mais moins sensible (beaucoup de patients avec une immunosuppression sévère ne sont plus identifiés, mais, par contre, peu de sujets reçoivent un traitement non approprié).

Ce point est bien illustré par l’étude rétrospective de Jacobson et coll., portant sur une cohorte de 2356 patients dans des cliniques VIH aux Etats-Unis. Cette étude s’est intéressée aux valeurs de sensibilité et de spécificité des LT pour la prédiction d’une immunosuppression sévère selon différents seuils. Cette cohorte comporte principalement des patients de race blanche et de sexe masculin ; 50% de ces patients ont des CD4 supérieurs à 350/mm3 et 89% sont sous traitement antirétroviral (ARV). Une grande partie de ces patients sont sous traitement antiviral. La corrélation entre les CD4 et la valeur de LT est significative (r = 0,68), et la sensibilité pour la prédiction d’une immunosuppression sévère varie selon la valeur seuil utilisée ; la sensibilité diminue au fur et à mesure que la spécificité augmente. Si l’on prend par exemple une valeur de LT de 1000/mm3, la spécificité de cette valeur pour prédire des CD4 inférieurs à 350 est de 99% ; par contre, la sensibilité est très basse, à 34%. Cela signifie qu’une grande partie des patients avec des CD4 inférieurs à 350 n’ont pas des LT inférieurs à 1000 cellules/mm3 et seront donc classifiés de façon erronée avec l’utilisation des lymphocytes totaux comme marqueur de substitution.

En conclusion, il existe une corrélation imparfaite entre les valeurs de CD4 et de LT, et l’utilisation de ces derniers comme marqueur de substitution unique dans la prise de décision de débuter un traitement ARV n’est pas optimale.
La valeur de lymphocytes totaux est influencée par la présence de coinfections virales, parasitaires et bactériennes, elle-même dépendante de l’utilisation de prophylaxie ou non, par la présence d’un traitement antiviral (89% des patients dans cette étude). D’autre part, il n’est pas certain que les valeurs standards utilisées en Europe ou aux Etats-Unis soient applicables aux patients africains : une étude faite en Afrique de l’Ouest avait montré que pour un pourcentage donné de CD4, les taux de CD4 et de LT étaient plus élevés d’un tiers chez les patients africains.
Il faut noter également que le calcul de la valeur prédictive positive fait intervenir le calcul de la prévalence. Dans cette situation donnée, avec une prévalence de CD4 < 350 de 50%, le calcul de la valeur prédictive positive d’une immunosuppression sévère est estimé à 98% pour un taux de 1250 LT. Cette valeur prédictive peut varier selon la prévalence de patients avec des CD4 inférieurs à 350/mm3 (50% dans cette étude).
Pour cette raison, l’utilisation des lymphocytes totaux combinée avec d’autres marqueurs biologiques ou cliniques doit être explorée.

L’OMS a reconnu dans ses recommandations que les stades cliniques et le taux de lymphocytes totaux pourraient être utilisés en combinaison dans cette décision1. Un effet bénéfique en termes de mortalité et de morbidité a d’ailleurs été observé dans une cohorte de patients sud-africains recevant du cotrimoxazole en prophylaxie sur des critères cliniques et de LT.
Les stades cliniques ont une valeur pronostique (corrélation inverse avec le taux de CD4) et peuvent être une bonne indication du degré de progression de la maladie. Des données montrent toutefois que l’apparition de la symptomatologie est tardive dans le cours de la maladie : en Ouganda, 40% des patients étaient
asymptomatiques les 10 mois précédant leur décès2. En Ethiopie, 27% des patients d’une cohorte de 86 patients avaient des CD4 inférieurs à 200/mm3, et parmi ces patients, un seul était symptomatique stade 42. L’utilisation d’un outil de laboratoire ajouté à l’évaluation clinique est à la hauteur de l’enjeu que représente l’initiation d’une trithérapie dans des pays à ressources limitées : traiter des patients sans réelle indication est un gaspillage de ressources ; à l’inverse, ne pas traiter des patients fortement immunodéprimés revient à prendre un risque vital.

L’étude éthiopienne de Mekonnen et coll. rend bien compte de ce dilemme. Les auteurs ont suivi de façon prospective 155 patients dépistés dans le cadre d’un service médical affilié à une usine. Le nombre de décès enregistrés entre février 1997 et août 2001 est de 35. Des facteurs prédicteurs de décès ont été identifiés : le BMI, l’hémoglobine, une symptomatologie clinique compatible ainsi que les LT < 1500 cellules/mm3.
Les auteurs ont appliqué de manière hypothétique (aucun patient n’a été traité par des ARV dans cette étude) trois recommandations :
– OMS avec utilisation de CD4 (< 200 cellules/mm3) ou de lymphocytes totaux (< 1200 cellules/mm3) ;
– européennes (initiation du traitement si CD4 < 350 cellules/mm3) ;
– éthiopienne selon les marqueurs pronostiques dérivés de l’étude ci-dessus (stades OMS 3 et 4, BMI < 18,5 kg/m2, anémie).

Il est frappant de constater que dans cette population de patients peu symptomatiques (capables de travailler dans une usine), 78% bénéficieraient d’un traitement antiviral si l’on utilisait les recommandations dérivées du modèle éthiopien, 82% si l’on appliquait les recommandations européennes, et 42% seulement si l’on utilisait les recommandations de l’OMS. D’autre part, seuls 33% des 121 patients qui nécessiteraient un traitement selon les recommandations éthiopiennes ont des CD4 inférieurs à 200.
Disposant d’un recul de 5 ans les auteurs ont calculé le nombre de décès potentiels survenus dans chacun des groupes assignés à un type de recommandation. Ce faisant, ils ont postulé que tous les décès auraient été évités en plaçant le patient sous ARV. Les causes de décès ont été établies rétrospectivement (autopsie dite "anamnestique"). Les maladies opportunistes n’ont pas été choisies comme "endpoint" primaire du fait des difficultés diagnostiques. L’application des guidelines de l’OMS n’aurait pas identifié 11 patients qui sont décédés lors du suivi, alors que les autres guidelines avaient identifié tous les patients qui sont décédés lors du suivi.
Les auteurs concluent que l’utilisation de marqueurs biologiques simples identifie adéquatement les patients qui ont une indication au traitement.

Les références européennes prises comme référence par les auteurs de cette étude sont éloignées de la pratique actuelle des pays à haute prévalence : lorsque les CD4 sont disponibles, le seuil de 200 CD4 (et non de 350) est utilisé comme critère de sélection des patients pour un traitement antirétroviral ; de plus, le taux médian de CD4 à l’initiation hypothétique du traitement est de 191, chiffre bien supérieur à ceux que l’on observe dans les cohortes de patients africains. L’analyse de 700 patients suivis par Médecins sans Frontières a montré que la médiane de CD4 est de 46 lors de leur première consultation. La population analysée dans le cadre de cette étude n’est donc pas représentative des patients rencontrés dans les consultations sida des pays africains ; le manque d’accès précoce au dépistage et aux soins médicaux est très certainement à l’origine de cette situation3.
L’expérience de Médecins sans Frontières dans les pays à haute prévalence montre que la grande majorité des patients sont symptomatiques d’emblée et que 46% sont en stade OMS 43. Une grande majorité d’entre eux ont donc des critères de traitement quelles que soient les valeurs biologiques, sur des critères cliniques uniquement. Dans ces contextes, le principal problème est l’évaluation du type de patient qui bénéficiera le plus d’un traitement ARV, et donc d’identifier les patients prioritaires.
Malgré ces limites, cette étude a le mérite d’être prospective et d’être effectuée avec des patients africains. Elle met en évidence l’intérêt d’utiliser des modèles différents pour initier une trithérapie.

Une autre étude récente, rétrospective et américaine, précise l’utilisation de modèles théoriques pour affiner la prédiction de patients avec des CD4 inférieurs à 200/mm34. 3269 patients ont été inclus, dont 1451 avant l’initiation d’une trithérapie. En résumé, on retiendra une corrélation entre les CD4 et les LT de 0,72 (Spearman corrélation coefficient, p < 0,0001). La valeur prédite des CD4 à partir de lymphocytes totaux inférieurs à 1200 cellules/mm3, en utilisant une régression linéaire simple, est environ de 200 cellules/mm3, comme dans les recommandations OMS.
Une régression logistique multiple a permis de mettre en évidence d’autres facteurs qui prédisent des valeurs de CD4 < 200 cellules/mm3 : outre les LT < 1200 cellules/mm3, l’hémoglobine (Hg) < 12 g/dl, la race, le sexe avaient un effet significatif. A noter que la symptomatologie clinique n’était pas prise en compte dans ces facteurs.
Les auteurs ont donc développé différents modèles à partir des valeurs de lymphocytes totaux (valeur seuil unique de 1200 cellules/mm3 dans le premier modèle, valeurs seuils de 1200 et 2000 cellules/mm3 dans le deuxième modèle) et d’hémoglobine (valeur seuil 12 g/dl), afin d’augmenter les valeurs de sensibilité et de spécificité du modèle.
Dans chacun des deux modèles, une méthode recommandait la numération de CD4 dans les cas indéterminés, et l’autre méthode considérait comme test positif des valeurs de LT entre 1200 et 2000 cellules/mm3 avec une Hg < 12g/dl.

L’adjonction de l’hémoglobine, bien que marqueur imparfait (dépendant de la prévalence de la malaria et d’autres maladies parasitaires) semble augmenter la sensibilité sans altérer la spécificité dans ce modèle théorique analysant une cohorte observationnelle de patients américains.

La méthode qui obtient le meilleur compromis entre une amélioration de la sensibilité sans compromission de la spécificité est celle qui tient compte de deux différents seuils de LT (< 1200, 1200 - 2000, > 2000 cellules/mm3), de l’hémoglobine (valeur seuil de 12 g/dl), et qui évalue les CD4 dans les situations avec Hg < 12 et LT entre 1200 et 2000 cellules/mm3. Le pourcentage de patients qui finalement ont dû avoir un dosage de CD4 est de 15 à 22% selon l’utilisation d’un ou de deux seuils de LT. Dans cette situation, la valeur prédictive positive d’une immunosuppression sévère est de 81% pour les hommes et de 85% pour les femmes.
Comme explicité plus haut, l’extrapolation de ces données dans les pays africains doit être faite avec précaution, mais constitue un premier pas vers une identification des patients asymptomatiques sans - ou avec utilisation réduite de - CD4.

Les CD4 sont largement utilisés pour déterminer les critères d’initiation des traitements, qu’ils soient prophylactiques ou ARV. Ils sont, avec la charge virale, un élément majeur de décision thérapeutique. Un autre défi majeur est celui du suivi des patients sous ARV dans des contextes ou ces deux examens sont difficiles à obtenir.
Actuellement, le suivi idéal comprend l’évaluation de la charge virale chaque 3 à 6 mois, ainsi que le comptage régulier des CD4 afin de s’assurer de la récupération immunitaire. En cas d’échec virologique, il est recommandé de passer à un traitement de deuxième ligne.
Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations facilitant la décision du clinicien travaillant sans charge virale ni CD4 : l’apparition des symptômes cliniques est plus tardive que l’échec viro-immunologique, et est donc un marqueur imparfait.

L’étude sud-africaine de Badri et Wood tente de répondre à cette lacune : dans le cadre d’une cohorte observationelle de 266 patients sous HAART, les auteurs ont analysé les changements dans les valeurs de CD4 (en nombre absolu), de charge virale et de lymphocytes totaux aux semaines 4, 8, 12 et 48. La corrélation des paires entre les modifications de CD4 et de LT est significative (r 0,61, p < 0,0001), mais il n’y pas de corrélation entre les modifications des valeurs de charges virales et les modifications des valeurs de lymphocytes totaux par rapport à la valeur de base. La sensibilité et la spécificité d’une croissance ou d’une décroissance des LT pour une tendance similaire des CD4 sont de 83% et de 87% respectivement.
Ainsi, les LT pourraient non seulement être utiles, en association avec d’autres paramètres, dans la prise de décision d’initiation du HAART, mais également dans le suivi des patients sous HAART.

Une étude prospective sur l’utilisation des LT dans l’initiation et le suivi des patients sous ARV, tenant compte des paramètres cliniques et du devenir clinique, mériterait d’être menée dans un contexte à haute prévalence.

En conclusion, la situation actuelle dans les pays à haute prévalence est telle que seuls les patients symptomatiques sont détectés et ont accès aux soins médicaux.
On pourrait, si la disponibilité des ARV augmentait, passer à la sélection des patients asymptomatiques, en utilisant, si les CD4 ne sont pas disponibles, des marqueurs de substitution comme les LT ou l’hémoglobine. Il faudra toutefois tenir compte de la résistance du corps médical lui-même à l’utilisation de critères différents des CD4, d’où la nécessité d’études bien conduites montrant les performances de ces marqueurs dans une approche prospective.
L’évaluation du succès et de l’échec du traitement ARV sans accès à la charge virale reste encore un défi important à relever.


1 - WHO guidelines for resources limited settings www.who.int/hiv/pub/prev_care/pub18/en/

2 - Kassa E, Rinke de Wit TF, Hailu E et al.
"Evaluation of the WHO staging system for HIV infection and disease in Ethiopia : association between clinical stages and laboratory markers"
AIDS, 1999, 13, 381-389

3 - Calmy A, Ciaffi L, Pedrique B et al.
"From pilot projects to extended ARV programs ; an MSF experience"
XIVe World AIDS conference, Barcelona 2002, ThOr F1519

4 - Spacek LA, Griswold M, Quinn TC, Moore RD
"Total lymphocyte count and hemoglobin combined in an algorithm to initiate the use of highly active antiretroviral therapy in resource-limited settings"
AIDS, 2003, 17, 9, 1311-7