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n°108 - mai-juin 03

 


VIH - IMMUNOLOGIE

Facteurs cellulaires de résistance à l'infection par le VIH

 

Gianfranco Pancino

unité de biologie des rétrovirus, Institut Pasteur (Paris)

 






Cellular HIV-protective factors : a comparison of HIV-exposed seronegative female sex workers and female blood donors in Abidjan, Côte d’Ivoire
Jennes W., Sawadogo S., Koblavi-Dème S., Vuylsteke B., Maurice C., Roels T.H., Chorba T., Nkengasong J.N., Kestens L.
The Journal of Infectious Diseases, 2003, 187, 206-214

Le JID publie une étude menée à Abidjan dont le but était d'analyser chez des femmes prostituées exposées au VIH mais séronégatives des paramètres immunologiques susceptibles de permettre l'identification de ces mécanismes de résistance. Une diminution de l'expression du récepteur CXCR4 a été notée, mais les limites méthodologiques de l'étude ne permettent pas de tirer de conclusions.

 

Le JID publie une étude menée à Abidjan dont le but était d'analyser chez des femmes prostituées exposées au VIH mais séronégatives des paramètres immunologiques susceptibles de permettre l'identification de ces mécanismes de résistance. Une diminution de l'expression du récepteur CXCR4 a été notée, mais les limites méthodologiques de l'étude ne permettent pas de tirer de conclusions.
La sensibilité à l'infection par le VIH-1 varie grandement entre les individus et dépend de facteurs génétiques, environnementaux et immunologiques. Une résistance vis-à-vis de la transmission du VIH-1 a été observée parmi des individus qui ont été exposés au VIH-1 de façon répétée et pendant des périodes prolongées. Ces individus exposés au VIH-1 mais séronégatifs (ESN) ont été notamment identifiés au sein de populations à risque, telles des prostituées ou des toxicomanes.

De nombreuses études ont essayé d'identifier les mécanismes de cette résistance/protection naturelle au VIH-1. En effet, la compréhension des mécanismes de résistance et/ou de protection chez des ESN peut apporter des informations précieuses pour le développement de stratégies vaccinales et thérapeutiques.
L'étude de Jennes et coll., publiée dans The Journal of Infectious Diseases en janvier 2003, analyse un certain nombre de paramètres immunologiques dans une population de prostituées ESN à Abidjan, en Côte d'Ivoire, en comparaison avec des femmes séronégatives donneuses volontaires de sang, afin d'identifier des marqueurs de protection. L'étude a été réalisée sur des prélèvements de sang frais par cytofluorométrie de flux (FACS).
L'analyse a porté sur des marqueurs d'activation lymphocytaires ainsi que sur des facteurs qui ont été directement impliqués dans la sensibilité à l'infection par le VIH-1. Parmi ces derniers, l'expression à la surface des cellules cibles, les lymphocytes T CD4+, des récepteurs des chimiokines CCR5 et CXCR4, qui servent de corécepteurs pour l'entrée du VIH dans les cellules, a été évaluée. En outre, la production des beta-chimiokines ligands de CCR5, et de cytokines de type Th1, telle l'IL-2, l'IFN-gamma et le TNF-alpha, ou de type Th2, comme l'IL-4, a été évaluée par marquage intracellulaire des lymphocytes.
En effet, des études précédentes avaient suggéré un rôle potentiellement protecteur des cytokines de type Th1, associé au développement d'une réponse immunitaire des lymphocytes T contre le VIH-11. Au contraire, des études réalisées sur des populations à forte prévalence d'infections helminthiques, qui présentent une activation immunitaire de type Th2, ont suggéré que cette activation soit un facteur favorisant la transmission du VIH-1 et l'évolution rapide vers le sida en Afrique2.
Vingt-sept prostituées ESN et 27 donneurs de sang témoins ont fait l'objet de l'étude. La durée médiane de la prostitution (et donc de l'exposition au risque d'infection qui y est associé) parmi les ESN étudiées était de 6 mois et seulement 3 ESN pratiquaient la prostitution depuis plus de 3 ans. Les résultats de l'étude de Jennes et coll. indiquent que la majorité des paramètres étudiés ne différent pas entre les ESN et les témoins, et notamment les pourcentages de lymphocytes marqués pour la production des beta-chimiokines et des cytokines. Le marqueur d'activation CD38 est par contre augmenté sur les lymphocytes T CD8 des ESN, suggérant une activation de cette population lymphocytaire. L'expression du corécepteur CCR5 sur les cellules T CD4 n'est pas différente entre les 2 populations, alors que l'expression de CXCR4 est diminuée chez les ESN. Les auteurs n'ont pas trouvé d'association entre l'expression des marqueurs d'activation et la durée de la prostitution, le nombre de clients, l'utilisation de préservatifs ou la fréquence de maladies sexuellement transmissibles protozoaires ou microbiennes (syphilis, gonococcie ou infection à chlamydiae).
Bien que la diminution de l'expression de CXCR4 soit par contre associée à la durée de la prostitution, aucune explication claire à cette association n'est donnée. Dans une étude récente, une diminution de l'expression de CXCR4 sur les lymphocytes TCD4 a également été détectée chez des toxicomanes vietnamiens ESN3. Dans cette étude, la diminution de CXCR4 a été corrélée à une diminution de la proportion des lymphocytes naïfs, qui expriment préférentiellement CXCR4. Toutefois, il est communément admis que les virus qui sont transmis par voie sexuelle utilisent essentiellement la molécule CCR5, et donc la signification de la diminution de CXCR4, observée dans ces études, par rapport à la résistance à l'infection, n'est pas évidente. Comme le soulignent Jennes et coll., une étude longitudinale pourrait permettre d'évaluer si cette diminution est susceptible de jouer un rôle direct ou indirect dans la résistance à l'infection.

Des études phénotypiques chez d'autres populations exposées au VIH-1 par voie sexuelle ont révélé des profils d'activation lymphocytaire différents chez les ESN en comparaison avec des témoins séronégatifs non exposés. Biasin et coll. ont montré un profil d'activation immunitaire de type Th1 au niveau systémique et surtout au niveau des muqueuses génitales de femmes italiennes ESN partenaires de sujets infectés4. Une proportion augmentée de lymphocytes T CD8, et notamment des sous-populations mémoire et des sous-populations exprimant des marqueurs d'activation, chez des ESN à été documentée par diverses études5,6. Ces données, ensemble aux résultats de Jennes et coll., soutiennent l'hypothèse d'un éventuel rôle protecteur des lymphocytes T CD8, par le biais de la sécrétion de facteurs inhibiteurs du VIH-1 et/ou d'une activité cytotoxique.
L'étude de Jennes et coll. n'apporte pas, à notre avis, de nouveaux éléments déterminants à la compréhension du rôle des facteurs immunologiques dans la protection contre la transmission du VIH-1 et à leur identification. Cette étude a toutefois le mérite d'avoir analysé les paramètres immunologiques en utilisant du sang frais, en évitant ainsi des modifications d'expression de certains marqueurs lors de la manipulation ou de la culture des lymphocytes.

La limite majeure de l'étude de Jennes et coll. réside dans le choix de la population d'ESN : les prostituées incluses dans l'étude n'ont pas une ancienneté de comportement à risque qui permette de conclure que l'absence de contamination par le VIH-1 est due à une résistance/protection contre l'infection plutôt qu'à d'autres facteurs, y compris la chance.
D'autres études suggèrent qu'une pratique de la prostitution de plus longue durée (plus de 3 ans) constitue un solide critère de risque7. Il est par conséquent difficile d'évaluer si l'absence de différences entre les ESN et la population témoin pour certains des paramètres étudiés a une signification biologique réelle ou ne dérive en partie de l'inclusion dans l'étude d'une large proportion (48%) d'ESN avec une durée de la prostitution inférieure à 6 mois.

Les facteurs immunologiques de protection

Des nombreuses études ont exploré les réponses immunitaires chez des individus exposés et séronégatifs (ESN) dans l'effort de comprendre les mécanismes responsables de leur protection apparente contre l'infection par le VIH. Aucun des mécanismes de défense immunitaire exploré n'apparaît capable, à lui seul, d'expliquer ce phénomène de résistance. Il est donc probable qu'un ensemble de facteurs, génétiques et immunitaires, convergent à déterminer la résistance à l'infection, et que ces mécanismes varient entre les individus, selon leur origine, leur environnement et, peut être la voie d'exposition au VIH.
Ainsi, une mutation homozygote (Delta32) d'une des molécules nécessaires à l'entrée du VIH-1 dans la cellule, le co-récepteur CCR5, a été associée à la résistance à l'infection, mais elle est présente seulement chez environs 1% des individus de race blanche et absente au sein des populations d'Afrique et d'Asie.
Parmi les réponses immunitaires qui ont été associées à la résistance chez des ESN on compte aussi bien des réponses spécifiques contre le VIH et des réponses de défense non spécifiques ou innées. Parmi ces dernières, citons l'augmentation, chez un certain nombre d'ESN, de la sécrétion de facteurs inhibiteurs du VIH par des cellules du système immunitaire et notamment par les lymphocytes CD8. Une augmentation de l'activité des cellules Natural Killer (NK), qui sont responsables des défenses plus précoces contre les agents infectieux, a été également décelée chez certains ESN.
Parmi les réponses spécifiques, la présence de lymphocytes T CD4 et/ou T CD8 capables de reconnaître des antigènes du VIH a été détecté chez une proportion consistante d'ESN (environs 30-50% selon les études). Enfin, la présence d'anticorps dirigés contre les protéines externes du VIH a été aussi détectée dans les sécrétions génitales, dans les urines et dans le plasma de certaines femmes ESN.
Ces réponses cellulaires et humorales anti-VIH-1 pourraient donc contribuer au rejet du virus, en éliminant les cellules infectées ou en neutralisant le virus, respectivement. Toutefois, l'origine de ces réponses, en l'absence de la détection d'une infection initiale capable de les induire, n'est pas encore comprise et leur rôle protecteur n'est pas clairement établi.



1 - Shearer GM, Clerici M
"Protective immunity against HIV infection : has nature done the experiment for us ?"
Immunol Today, 1996, 17, 1, 21-4
2 - Bentwich Z, Kalinkovich A, Weisman Z
"Immune activation is a dominant factor in the pathogenesis of African AIDS"
Immunol Today, 1995, 16, 4, 187-91
3 - Truong TXL, Luong TT, Scott-Algara D et al.
"CD4+ cell and CD8+ cell-mediated resistance to HIV-1 infection in exposed uninfected intravascolar drug users in Vietnam"
AIDS, 2003, in press
4 - Biasin M, Lo Caputo S, Speciale L et al.
"Mucosal and systemic immune activation is present in human immunodeficiency virus-exposed seronegative women"
J Infect Dis, 2000, 182, 5, 1365-74
5 - Skurnick JH, Palumbo P, DeVico A et al.
"Correlates of nontransmission in US women at high risk of human immunodeficiency virus type 1 infection through sexual exposure"
J Infect Dis, 2002, 185, 4, 428-38
6 - Yang OO, Boscardin WJ, Matud J et al.
"Immunologic profile of highly exposed yet HIV type 1 -seronegative men"
AIDS Res Hum Retroviruses, 2002, 18, 14, 1051-65
7 - Fowke KR, Nagelkerke NJ, Kimani J et al.
"Resistance to HIV-1 infection among persistently seronegative prostitutes in Nairobi, Kenya [see comments]"
Lancet, 1996, 348, 9038, 1347-51