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n°107 - avril 03

 


VIH - METABOLISME

d4T et risque de lipoatrophie

 

Jean-Paul Viard

Service d'immunologie clinique, Hôpital Necker (Paris)

 






Increased risk of lipoatrophy under stavudine in HIV-1-infected patients : results of a substudy from a comparative trial
Joly V., Flandre P., Meiffredy V., Leturque N., Harel M., Aboulker J.-P., Yeni P.
AIDS, 2002, 16, 2447-54

Une étude randomisée vient confirmer que l'exposition à la d4T majore le risque de survenue de lipoatrophie - mais aussi que la coprescription d'inhibiteurs de protéase renforce très probablement cet effet. Des éléments à prendre en compte dans la réflexion sur les stratégies thérapeutiques.

 

La lipodystrophie des patients VIH traités est un phénomène très certainement multifactoriel, dont la physiopathologie reste assez mal comprise. Il est néanmoins indiscutable que les médicaments antirétroviraux y jouent un rôle central. Des données cliniques et expérimentales de plus en plus nombreuses le démontrent. La prise d'inhibiteurs de protéase apparaît comme un facteur de risque de lipohypertrophie et de lipoatrophie, et ces médicaments interfèrent avec la différenciation des préadipocytes in vitro. L'utilisation d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse représente un facteur de risque de lipoatrophie et certains d'entre eux semblent favoriser la déplétion lipidique des adipocytes in vitro. Enfin, les deux classes de molécules semblent additionner leurs effets pour favoriser, en culture cellulaire, l'apoptose des adipocytes.
Il semble néanmoins exister, au sein d'une même classe thérapeutique, une certaine hétérogénéité des molécules, dont les effets in vitro sur les lignées cellulaires ou l'influence sur la survenue de la lipodystrophie clinique sont plus ou moins marqués. Ainsi, parmi les nucléosides, la stavudine (d4T) a été particulièrement incriminée comme facteur de risque de survenue de la lipoatrophie, à partir d'études de cohortes, mais peu d'études contrôlées ont comparé, avec un recul suffisant, des patients sous d4T et sous un autre nucléoside, en termes de survenue de la lipodystrophie.

L'article publié par V. Joly et coll. dans AIDS présente les résultats d'une sous-étude de l'essai Novavir. Cet essai s'adressait à des patients prétraités par nucléosides mais naïfs de d4T, de 3TC et d'inhibiteurs de protéase, qui ont été répartis par tirage au sort entre 2 bras de traitement : d4T + 3TC + indinavir d'une part, AZT + 3TC + indinavir d'autre part. Les résultats immunovirologiques étaient équivalents dans les 2 groupes, ce qui n'est pas l'objet de la présente publication. L'analyse de la fréquence de la lipodystrophie, appréciée cliniquement, et des anomalies métaboliques a été effectuée sur un sous-groupe de 101 patients, avec 30 mois de recul dans le protocole.

Après 30 mois de suivi, sur l'ensemble du groupe, 33 patients présentaient une lipodystrophie mixte, 23 patients étaient essentiellement lipoatrophiques et 11 étaient caractérisés comme lipohypertrophiques. Les résultats de la comparaison entre les 2 bras sont éloquents, puisque les patients ayant reçu le traitement avec la d4T avaient globalement un risque 3,26 fois supérieur à celui des patients randomisés dans le bras avec l'AZT de présenter davantage de signes de lipoatrophie (que la comparaison porte sur 3 signes ou plus contre 2 ou moins, ou qu'elle porte sur 1 signe ou plus contre 0).
Plus précisément, en dégageant les différents items de définition de la lipoatrophie, 48% des patients sous d4T (contre 22% des patients sous AZT) présentaient une lipoatrophie faciale, 49% (contre 22%) une lipoatrophie des membres inférieurs, 47% (contre 20%) une lipoatrophie des fesses, et 57% (contre 24%) montraient une pseudophlébomégalie. Toutes ces différences apparaissent statistiquement significatives (p entre 0,001 et 0, 011). En revanche, aucune différence n'est apparue entre les 2 groupes en ce qui concerne la lipohypertrophie thoraco-abdominale ou les paramètres biologiques.
Une analyse multifactorielle a retenu comme facteurs associés à la survenue de la lipoatrophie le fait d'avoir été randomisé dans le bras d4T, la prise antérieure de ddI et un compte de lymphocytes T CD4 bas à l'inclusion. A l'inverse, les patients plus âgés et les femmes présentaient plus souvent une lipohypertrophie.

Bien entendu, les 2 groupes de traitement ne différaient pas à l'inclusion en termes de caractéristiques démographiques ou immunovirologiques, ni pour la classification de l'infection à VIH. Surtout, l'utilisation préalable des différents nucléosides autorisés par le protocole était similaire dans les 2 groupes.
Il apparaît donc, dans cette étude, que l'exposition à la d4T majore significativement le risque de survenue de la lipoatrophie. La force du travail présenté est le caractère randomisé de l'étude initiale.
Ces résultats rejoignent ceux préalablement présentés dans des études de cohorte. Mallal et coll.1 ont montré que l'exposition cumulée à un traitement comprenant la d4T est un facteur de risque de survenue de la lipoatrophie. Martinez et coll.2 ont aussi établi que la d4T majore le risque de survenue de la lipoatrophie, par rapport aux autres nucléosides : risque relatif apprécié à 1,16 (intervalle de confiance à 95 % [IC95] : 1,02-1,31) pour chaque tranche de 6 mois d'exposition (p = 0,023).
Plus récemment, lors de la 4e Conférence internationale sur les effets indésirables des médicaments et la lipodystrophie au cours de l'infection à VIH (San Diego, septembre 2002), deux études ont encore conforté cette donnée.
Dans une étude de cohorte australienne (53 hommes non prétraités dont 27 sous d4T, 26 sous AZT, 16 sous antiprotéase dans chaque groupe), il a été montré que le pourcentage de la graisse corporelle localisée dans les membres inférieurs, mesuré par absorptiométrie biphotonique, était plus faible après 24 mois de traitement sous d4T (13%) que sous AZT (19%). De même, dans le grand essai ACTG 384, il a été montré qu'après 32 semaines de traitement, chez des sujets initialement naïfs de traitement, la quantité de graisse des membres diminuait davantage avec un traitement comportant l'association d4T + ddI (-15%) qu'avec un traitement fondé sur l'association AZT + 3TC (-8%).
Cependant, cette étude montrait aussi que la prise d'inhibiteur de protéase, ici le nelfinavir, entraînait une perte de graisse des membres plus marquée que la prise d'efavirenz (-18% contre -10%). Cette information est importante car elle souligne que la prise concomitante de nucléosides (plus particulièrement la d4T, c'est entendu) et d'antiprotéase exerce sans doute un effet synergique sur la survenue de la lipodystrophie, ce qui avait déjà été relevé par Mallal et coll.1, y compris dans sa composante lipoatrophique, ce qui correspond bien aux données obtenues in vitro sur les préadipocytes en culture. Rappelons ici que tous les patients de l'essai Novavir recevaient de l'indinavir.

Il faut aussi noter que dans toutes les études comparatives, y compris celle de Joly et coll., les patients prenant de l'AZT développent aussi une lipoatophie, mais moins souvent. D'ailleurs le remplacement de la d4T ou de l'AZT par l'abacavir paraît améliorer, au bout de 6 mois, la lipoatrophie (augmentation des mesures par absorptiomètrie et scanner de la graisse sous-cutanée, toutefois non encore appréciable cliniquement)3.
Il semble donc raisonnable de conclure que la d4T confère effectivement un risque accru de lipoatrophie, par rapport aux autres nucléosides. Toutefois, il ressort aussi de ces études que la coprescription des inhibiteurs de protéase "classiques" majore très probablement cet effet (il en ira peut-être autrement avec l'atazanavir). La réflexion sur les régimes thérapeutiques de première intention doit certainement inclure ces éléments.



1 - Mallal S, John M, Moore CB, James IR, McKinnon I
"Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection"
AIDS, 2000, 14, 1309-17
2 - Martinez E, Mocroft A, Garcia-Viejo MA et al.
"Risk of lipodystrophy in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitors : a prospective study"
Lancet, 2001, 357, 592-8
3 - Carr A, Workman C, Smith DE et al.
"Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy : a randomized trial"
JAMA, 2002, 288, 207-15