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n°107 - avril 03

 


VIH - MITOCHONDRIE

Atteintes mitochondriales au cours des thérapies antirétrovirales

 

Bernard Fromenty

Inserm U481, faculté de médecine Bichat, (Paris)

 






Mitochondrial damage associated with long-term antiretroviral treatment : associated alteration or causal disorder ?
Vittecoq D., Jardel C., Barthélémy C., Escaut L., Cheminot N., Chapin S., Sternberg D., Maisonobe T., Lombès A.
Journal of AIDS, 2002, 31, 299-308

Une étude récente apporte des informations importantes quant à la nature des anomalies mitochondriales qui peuvent être induites par les traitements antirétroviraux. Et propose des pistes physiopathologiques intéressantes, comme un effet inhibiteur possible de ces traitements sur la biogenèse mitochondriale.

 

Très efficaces pour réduire la morbidité et la mortalité chez les patients infectés par le VIH, les médicaments antirétroviraux peuvent cependant entraîner divers effets secondaires, parfois sévères et mortels. Certains de ces effets indésirables, apparaissant avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), sont liés à un dysfonctionnement des mitochondries : acidoses lactiques, myopathies, insuffisances hépatiques (liées à une stéatose microvésiculaire) et neuropathies périphériques1.
Pour d'autres effets indésirables, tels que les lipodystrophies, les mécanismes semblent complexes. Plusieurs facteurs pourraient être impliqués tels que les inhibiteurs de protéase (IP), les INTI, l'infection par le VIH et les cytokines, ainsi que des facteurs génétiques, métaboliques et nutritionnels2. Il peut exister des anomalies mitochondriales dans le tissu adipeux des patients lipodystrophiques, mais il n'est pas certain que ces anomalies soient seules en cause dans la survenue des lipodystrophies3.

Les travaux de Vittecoq et coll. ont eu pour but principal de caractériser les anomalies mitochondriales chez des patients présentant au moins deux effets secondaires sévères liés à un traitement antirétroviral d'une durée minimale de cinq ans. Cette caractérisation est importante pour mieux comprendre la physiopathologie des effets secondaires liés aux traitements.
Les investigations ont été principalement réalisées sur des biopsies musculaires, mais des mesures ont été également faites sur les cellules sanguines et sur quelques biopsies hépatiques. Une histologie musculaire et des mesures de l'activité (ou de la quantité) de certains constituants de la chaîne respiratoire, ou du cycle de Krebs, ont été effectuées chez tous les patients. La mesure de l'activité de ces constituants mitochondriaux a été faite aussi sur les biopsies hépatiques et les cellules sanguines. Les quantités d'ADN mitochondrial (ADNmt) ont été déterminées soit par Southern Blot, soit par PCR quantitative en temps réel. Une recherche de délétion de l'ADNmt a été réalisée par PCR longue.

Les principaux résultats de cette étude peuvent être résumés de la façon suivante :
- la diminution de l'activité de certains complexes de la chaîne respiratoire n'est pas nécessairement accompagnée d'une déplétion de l'ADNmt ;
- lorsque cette déplétion est présente, elle n'est jamais aussi prononcée que celle observée chez des patients présentant des déplétions de l'ADNmt d'origine génétique ;
- contrairement à ces derniers patients, il n'existe pas de signes de prolifération mitochondriale dans les muscles des patients présentant des effets secondaires aux antirétroviraux ;
- des délétions de l'ADNmt peuvent être retrouvées dans les muscles des patients traités ;
- les anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale sont principalement observées dans les muscles et le foie, mais sont absentes dans les cellules sanguines.
Ces résultats sont importants et nécessitent des commentaires. Il est actuellement admis que la toxicité mitochondriale des INTI est la conséquence d'une déplétion de l'ADNmt, due à l'inhibition de la réplication de l'ADNmt1. En effet, les INTI sont des dérivés ne possédant pas de fonction hydroxyle (-OH) en 3', et de ce fait, après leur incorporation par l'ADN polymérase gamma mitochondriale dans la chaîne d'ADNmt en cours de synthèse, les nucléotides naturels ne peuvent pas être ajoutés en 3'. Il en résulte un arrêt de la réplication du génome mitochondrial. Il est important de souligner que les mitochondries sont soumises à une constante dégradation (probablement pour éliminer les mitochondries endommagées), et il faut donc que les cellules, même quiescentes, régénèrent les organites dégradés. Ce renouvellement se fait très probablement par fission des mitochondries, un processus qui nécessite la synthèse de nouveaux composants mitochondriaux, y compris l'ADNmt. Ainsi, en bloquant la réplication de l'ADNmt, les INTI peuvent progressivement diminuer les stocks d'ADNmt dans certains tissus (les stocks sont plus ou moins abondants en fonction des tissus, et la répercussion de la diminution des stocks sera ainsi différente selon les territoires). Puisque le génome mitochondrial code pour 13 protéines essentielles au processus de phosphorylation oxydative (qui permet de générer la majeure partie de l'ATP cellulaire), la déplétion de l'ADNmt va aboutir à plus ou moins long terme (plusieurs semaines ou plusieurs mois) à un dysfonctionnement mitochondrial et cellulaire.
Cependant, il existe des données expérimentales qui suggèrent que les INTI présentent des effets mitochondriaux et/ou métaboliques qui sont indépendants de la déplétion de l'ADNmt4,5. La multiplicité des effets des analogues sur les fonctions mitochondriales semble être également présente chez l'homme, comme l'indiquent, dans l'étude de Vittecoq et coll., des dysfonctionnements mitochondriaux chez certains patients en l'absence de déplétion concomitante de l'ADNmt.

Lorsque les mitochondries sont déficientes, des mécanismes d'adaptation peuvent se mettre en place, comme c'est le cas dans certaines maladies mitochondriales d'origine génétique. Cette adaptation peut se faire notamment par une augmentation du nombre des mitochondries (prolifération mitochondriale), ce qui permet d'augmenter les capacités métaboliques au niveau cellulaire malgré la présence de mitochondries déficientes. Dans les déficits mitochondriaux liés à des altérations qualitatives (mutations) ou quantitatives (déplétions) du génome mitochondrial, cette prolifération mitochondriale peut se détecter, par exemple, par l'augmentation de l'expression de certaines enzymes mitochondriales codées par le génome nucléaire (succinate déshydrogénase [SDH] ; sous-unité 4 de la cytochrome c oxydase [COX4]). Une observation importante du travail de Vittecoq et coll. est que cette prolifération mitochondriale semble absente chez les sujets traités par les antirétroviraux et présentant un déficit mitochondrial. Ceci suggère que ces traitements sont susceptibles d'altérer la réponse adaptatrice permettant de compenser les anomalies mitochondriales.
Il est à noter que, dans l'étude de Vittecoq et coll., la plupart des patients étaient traités par des INTI en association avec des IP et/ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Il est donc impossible de savoir quelle classe médicamenteuse était responsable de cet effet négatif sur l'adaptation mitochondriale. D'autres études, en particulier expérimentales, seront nécessaires à l'avenir pour éclaircir ce point fondamental, puisque des effets délétères sur les phénomènes adaptatifs pourraient accélérer la survenue des effets indésirables et/ou les rendre plus sévères.

Une autre observation intéressante est la présence de délétions multiples de l'ADNmt dans les muscles de certains patients. Ces délétions sont en fait le reflet de la présence de nombreuses autres altérations oxydatives, non seulement de l'ADNmt, mais également d'autres constituants mitochondriaux tels que des protéines (protéines fer-soufre de la chaîne respiratoire) et des lipides (cardiolipine, un phospholipide de la membrane interne jouant un rôle important dans la phosphorylation oxydative).
Plusieurs travaux ont montré que les INTI pouvaient entraîner des altérations oxydatives de l'ADNmt1,4, dont certaines pourraient favoriser l'apparition de délétions de l'ADNmt. Cependant, les délétions multiples de l'ADNmt peuvent aussi apparaître chez l'homme au cours du vieillissement normal, dans les muscles, et certains autres tissus. Ainsi, on ne peut exclure une origine plurifactorielle des délétions de l'ADNmt chez les patients présentant des effets secondaires aux antirétroviraux.

Une dernière observation importante de l'étude est le fait que les anomalies mitochondriales (dysfonctionnement de la chaîne respiratoire, déplétion de l'ADNmt) peuvent être détectées dans les muscles et le foie, mais pas dans les cellules sanguines. Ces derniers temps, de nombreux efforts ont été faits par des groupes de recherche (et même par des start-up) pour rechercher (et développer) des moyens simples de détecter les anomalies mitochondriales chez les patients traités - notamment la quantification de l'ADNmt des cellules sanguines, qui a été proposée comme étant une méthode prometteuse. En effet, une déplétion de l'ADNmt des cellules sanguines a pu être détectée chez des patients traités, présentant ou non des effets secondaires liés à des anomalies mitochondriales.
L'étude de Vittecoq et coll. montre en fait clairement qu'il est vain d'utiliser uniquement les cellules sanguines pour rechercher des anomalies mitochondriales chez les patients traités. Ces données ne sont cependant pas surprenantes pour les personnes travaillant dans le domaine de la "médecine" mitochondriale. En effet, il n'est pas rare, dans les maladies mitochondriales ayant pour origine des altérations de l'ADNmt, de ne pas retrouver ces altérations dans les cellules sanguines (cellules qui se renouvellent rapidement), tandis qu'elles peuvent être détectées aisément dans les tissus post-mitotiques (tissus dont les cellules se divisent peu pou pas) tels que les muscles, le cerveau ou le foie.
Les travaux de Vittecoq et coll. apportent des informations importantes quant à la nature des anomalies mitochondriales qui peuvent être induites par les traitements antirétroviraux. De plus, ils donnent des pistes physiopathologiques intéressantes, comme un effet inhibiteur possible de ces traitements sur la biogenèse mitochondriale. En particulier, ces investigations renforcent la notion selon laquelle les dysfonctionnements mitochondriaux liés aux traitements antirétroviraux ne se limitent pas à la simple déplétion de l'ADNmt et ses conséquences métaboliques. D'autres investigations sont nécessaires pour identifier assez rapidement quels sont les dérivés qui empêchent la prolifération mitochondriale, et pour déterminer les mécanismes moléculaires de ces effets.

     

Les points clés

Certains des effets indésirables des traitements antirétroviraux sont liés à un dysfonctionnement des mitochondries, véritables "poumons" de la cellule. L'enquête réalisée par Vittecoq et coll. vise à caractériser les anomalies mitochondriales chez des patients présentant au moins deux effets secondaires liés à un traitement antirétroviral d'une durée minimale de cinq ans.

Il est actuellement admis que la toxicité mitochondriale des INTI est la conséquence d'une déplétion de l'ADN mitochondrial (mt). L'étude montre cependant que les dysfonctionnements mitochondriaux ne se limitent pas à la simple déplétion de l'ADNmt.

Par ailleurs, alors que certains mécanismes de prolifération mitochondriaux qui permettent de compenser les anomalies mitochondriales sont connus, l'étude montre que les INTI semblent altérer ces capacités adaptatrices de compensation.

D'autres investigations sont nécessaires pour identifier quelles sont les molécules qui empêchent cette prolifération mitochondriale compensatrice.



1 - Fromenty B, Gérard Y
"Cytopathies mitochondriales et antirétroviraux"
La Lettre de l'Infectiologue, 2000, 15, 232-6
2 - Maher B, Alfirevic A, Vilar FJ et al.
"TNF-a promoter region gene polymorphisms in HIV-positive patients with lipodystrophy"
AIDS, 2002, 16, 2013-8
3 - Cherry CL, Gahan ME, McArthur JC et al.
"Exposure to dideoxynucleosides is reflected in lowered mitochondrial DNA in subcutaneous fat"
J AIDS, 2002, 30, 271-7
4 - Garcia de la Asuncion J, Olmo ML, Sastre J et al.
"AZT treatment induces molecular and ultrastructural oxidative damage to muscle mitochondria"
J Clin Invest, 1998, 102, 4-9
5- Gaou I, Malliti M, Guimont MC et al.
"Effect of stavudine on mitochondrial genome and fatty acid oxidation in lean and obese mice"
J Pharmacol Exp Ther, 2001, 297, 516-23