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de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
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n°106 - janvier-mars 03

 


10e conférence on retroviruses and opportunistic infections

Les enseignements de la CROI

 

Gilles Pialoux

Hôpital Tenon (Paris)

 








 

 

Normalement, tout compte rendu de la CROI débute par le récit de l'"opening session", ici avec David Ho et Bill Clinton (de son vrai prénom William Jefferson) et un groupe zoulou venu d'Afrique du Sud... Mais il y avait un avant, l'organisation paranoïde du mode d'inscription en ligne, le climat politique anti-français (invisible sur le site de la conférence mais si présent à l'extérieur), la cassette audio de Ben Laden, etc. Et puis, invariablement, il y a la réalité des chiffres. Pour l'édition 2003 on retiendra, pêle-mêle :
- 3 800 inscriptions
- 931 abstracts/6 553 signataires
- 7 séances plénières
- 10 symposiums
- 184 présentations orales
- 745 posters
- 50% de sélection des abstracts
- 7 communications orales françaises
- 2 invités français (P. Yeni, J. Capeau)
- 28% des "late breakers" dues aux industriels, pourtant "interdits" de "présence voyante" par les organisateurs (ni stand, ni inscription par un laboratoire)
- 21% de signataires européens
- 3% de signataires africains.

Les nouveaux antirétroviraux

Passées les premières communications du mardi matin concernant les modes de prévention vis-à-vis des nouvelles contaminations VIH aux Etats-Unis et le rôle du gène Vif dans la pathogénie du VIH, la session orale sur les nouveaux antirétroviraux fit salle pleine. Revue non exhaustive :
- GW 4751, GW 4511 et GW 3011 sont 3 nouveaux INNTI. Ce sont des nouvelles molécules non nucléosidiques développées par Glaxo-SmithKline. Peu d'informations, si ce n'est que celles-ci seraient efficaces contre les variants résistants aux INNTI déjà existants. A suivre en clinique.
- Nick Cammack, pour le compte de Roche, a présenté le RO 033-4649, un nouvel inhibiteur de protéase (IP) dont l'index thérapeutique (>5000) est pour le moins attractif. In vitro, ce composé a été testé vis-à-vis des souches multirésistantes aux IP (50 isolats testés par phénotype) : deux tiers de ces isolats sont sensibles au RO 033-4649. A suivre en clinique.
- Le TMC 114 est un nouvel IP issu d'une recherche germano-belge autour du procédé de database (Tibotec). Cette fois, un peu de clinique : 50 patients (CD4 > 50/mm3, CV > 2000, 2 à 4 IP testés et tous en échappement). D'où un taux élevé de mutations de résistance aux IP à 6 (2-11) dans cette population lourdement prétraitée. Selon la dose utilisée, les résultats en termes de charge virale sont encourageants : entre -1,13 log10 et -1,50 log10 de décroissance et 40% < 400 copies/ml. A noter, au chapitre des effets secondaires, 32% de diarrhée.

dose

N

charge virale     

CV < 400

contrôle     

12     

+0,03     

1

300 mg

13

-1,24

6

900 mg

13

-1,13

4

600 mg

12

-1,50

5

- Les anti-intégrases : on n'y croit plus trop à force d'attendre. De CROI en CROI, difficile de se faire une idée. Trois sont présentées par Zeger Debyser : L 708-906, S-1360 et V-165. Que du "in vitro" et un candidat-nouveau-cofacteur à l'intégration de l'ADN viral : le LEDGF/p75.
- Les inhibiteurs de l'entrée du VIH dans la cellule par blocage du récepteur CCR5 sont encore d'actualité. Pour l'heure, on en est à la souris SCID, au rat et au singe.
- D.R. Kuritzkes a, pour sa part, montré un retour en force des anticorps humanisés, tel le TNX-355 qui reconnaît un domaine (le n° 2) du récepteur CD4. Et en plus, en phase I : 30 patients multitraités (CD4 > 100, CV > 5000) ont été traités par cet anti-CD4 injectable (1 perfusion de 60 minutes). Le produit est bien toléré, il n'y a pas de baisse... des CD4, mais la charge virale VIH baisse :

dose

baisse moyenne     
de charge virale
(range)

nombre de points
> -1 log10

1 mg/Kq     

-0,2
(+0,4 ; -0,68)   
  

0/6

3 mg/Kq     

-0,68
(-0,23 ; -1,20)

2/6

10 mg/Kq

-1,48
(-0,98 ; -2,10)

5/6

25 mg/Kq

-1,04
(+0,26 ; -2,33)

5/6

 - Une nouvelle molécule pour une nouvelle classe ! C'est le PA-457, inhibiteur de la maturation du VIH, qui bloque la phase terminale de l'assemblage de la protéine GAG. En phase pré-clinique.
- Le T1249 est déjà un ancien dans le groupe des nouvelles molécules. Et l'objet d'une late breaker assez attendue puisque cette molécule est, en tant qu'inhibiteur de la fusion, censée faire suite au T20 (ENV pour enfuvirtide). L'évaluation clinique du T1249 a été effectuée chez 53 patients avec une présentation des résultats d'analyse intermédiaire chez 25 patients. Tous étaient en échappement virologique sous T20 (médiane de 59,9 semaines (28,3-13,6)) et 24 sur 25 avaient un profil de résistance génotypique au T20. Sur ces 25 patients, 15 (63%) présentaient au moins 1 log10 de décroissance de la charge virale VIH.

Stratégies d'interruption de traitement

Poster 639, un parmi d'autres sur les stratégies d'interruption de traitement (sans immunothérapie). L'équipe helvético-hispanique (SSITT) a testé chez 14 patients (CV < 50, CD4 > 300) un nouveau schéma d'interruption de traitement :

 

Pour 11 patients sur 14, il existe un pic de CV durant la première semaine d'interruption thérapeutique et les auteurs décrivent l'émergence de mutants résistants, notamment avec la mutation M184V.

Le retour des anticorps neutralisants

Et si c'était cela, le vrai "scoop" de cette 10e CROI ? Ballroom B, mercredi, 16 h-18 h, session "challenge in evaluating HIV vaccine candidates". Après une fastidieuse et trop copieuse revue générale des modèles animaux par Mark Feinberg, Susan Zolla-Pazner a dressé l'état des lieux du rôle des anticorps neutralisants dans la prévention de l'infection à VIH. L'occasion de lister les anticorps dits neutralisants ayant déjà montré leurs capacités neutralisantes.

épitopes     

anticorps     

pourvoir neutralisant

CD4
CD4i


gp 120
V3


gp 41
(cluster 1)
gp 41
(cluster 2)

IgG 1b12
17b
48d
X5
2G12 +/-
447 2412
2182 2483
2443 2500
clone 3

2F5
4E10
213

++
seulement
le fragment Fab

+/-
+++


?

+/-

La plupart des anticorps anti-V3 monoclonaux sont spécifiques d'épitopes conformationnels de la boucle V3 de la gp120. Susan Zolla-Pazner a mis l'accent sur l'interaction d'un anticorps monoclonal (le m Ab 447) neutralisant les souches CCR5 et d'un autre anticorps (le m Ab 0,5beta) neutralisant les souches CXCR4 avec les zones conformationnelles conservées de la boucle V3.
Beaucoup plus étonnant, les séquences de ces fragments de la boucle V3 ont été confrontées à deux bases de données :
- pour la structure utilisée par les souches CCR5 sur 9848 peptides, 7 présentaient une homologie structurale avec le fragment de V3 concerné, parmi lesquels RANTES, MIP1alpha, MIPbeta... chimiokines impliquées dans l'utilisation du récepteur CCR5 ;
- pour la structure utilisée par les souches CXCR4 sur 9534 peptides, un seul présentait une homologie structure : le SDF1, chimiokine impliquée dans l'utilisation du récepteur CXCR4.
D'où d'évidentes applications vaccinales autour de produits de synthèse "recopiant" ces chimiokines et/ou l'utilisation vaccinale de ce type d'anticorps neutralisants.

Immunothérapie

C'était une session particulièrement attendue, en France comme ailleurs, et où s'exprimaient deux Français (Roland Tubiana et Yves Lévy) : "immune-based therapy". En France, la session avait été précédée par une conférence de presse qui a sans doute quelque peu dépassé sa cible : "des chercheurs ont découvert une nouvelle sorte de vaccin qui agit comme un médicament et soigne les malades déjà infectés par le virus du sida", "plus efficace que les médicaments antirétroviraux", "nous sommes au début d'une nouvelle stratégie thérapeutique, comme avec l'arrivée du premier antirétroviral, l'AZT à la fin des années 1980", etc. Force était de revenir, à Boston, sur les documents sources.
La session s'est ouverte sur une présentation allemande assez consternante sur 2 groupes de 5 patients traités par interféron pégylé, alors que des essais menés chez les patients coinfectés donnent des résultats bien plus fiables et en contradiction.
Thomas Harrer a montré les résultats préliminaires d'un essai combinant immunothérapie (MVA-BN-Nef LAI) et fenêtre thérapeutique chez 14 patients sous HAART.
En termes de production d'une réponse immune, les résultats de la réponse CD8 sont les suivants :

S10

S18

réponse CD8

3/14

14/14

elispot

3/14     

14/14

nouvelle réponse CD8     

7/14

retraitement à S14

7/14

Les deux essais ANRS, Vacciter et Vaccil 2, ont été successivement présentés.
Pour Vacciter, le schéma de cet essai pilote (voir tableau comparatif des 3 essais français présentés à la CROI) comporte les injections d'un candidat-vaccin (VCP 1433 développé par Aventis) chez des patients (N = 50) ayant plus de 400 CD4/mm3, une CV inférieure à 200 et un nadir de CD4 supérieur à 200.
En termes de réponse proliférative CD4 vis-à-vis de P24, on observait 24 sur 48 (61%) réponses et 55% (11/20) de réponses CD8. Dans la partie fenêtre thérapeutique de l'essai, 38 des 48 patients ont dû reprendre la trithérapie et 10 patients ont pu maintenir l'arrêt thérapeutique.
Le principal résultat è positif è de cet essai se résume en un tableau de corrélation entre la réponse CD4 et le délai de reprise thérapeutique.

 

réponse persistance
CD4 vis-à-vis de P24

N = 10

m = 9,7 semaines

Pas de réponse CD4

N = 36

m = 6,3 semaines

Pour Vaccil 2, il s'agit là d'un essai randomisé avec un groupe contrôle (N = 37) et un groupe recevant des injections de lipopeptides (LIPO6-T) et 3 cycles d'interleukine 2. Les patients présentaient à l'inclusion une CV < 50, des CD4 > 350. Les principaux résultats de Vaccil 2 sont résumés ci-dessous et dans le tableau 1 :

 

groupe
contrôle

Vaccil 2

p

réponse CD4/P24
réponse
CD4 = 1 peptide
réponse CD4/P24     
W16 et W36
CD4
ARN VIH < 50
arrêt de HAART
à S40
succès
virologique S52
pic de CV
en fenêtre
délai d'apparition
du pic de CV

21/37
9/36

8/33

+60
32/37
31/32

2/37

5,2 log

34 jours

15/32
19/33

15/32

+323
32/33
32/32

8/33

4,9 log

41,55

-
0,006

0,049

< 0,0001
-
-

0,027

-

-

Lors de la discussion suivant la présentation, les Américains ont souligné que le taux de patients qui devaient reprendre le traitement antirétroviral lors de la fenêtre thérapeutique (environ 3 sur 4) était le même avec ou sans immunisation. Est-ce la raison pour laquelle les Etats-Unis se lancent peu dans les essais d'immunothérapie spécifique ?

 On peut sans doute résumer ainsi les essais français d'immunothérapie "made in France" présentés à cette 10e CROI :
- Oui, les immunogènes testés (VCP 1433, LIPO 6, LIPO 6T) sont bien tolérés chez les patients en succès virologique sous HAART.
- Oui, les immunogènes testés sont capables d'induire une réponse CD4 (dans les 3 essais) et CD8 (dans 2 essais sur 3).
- Non, les quelques corrélations démontrées entre réponse immune induite et rebond virologique n'empêchent pas l'échappement à la fenêtre thérapeutique dans près de 3 cas sur 4.
- Non, ces essais n'ont pas d'évaluation clinique.

 La CROI 2003 s'est donc terminée sur un constat mi-figue mi-raisin : France et Etats-Unis diffèrent aussi sur leurs positions vis-à-vis de l'immunothérapie spécifique et des traitements de sauvetage. On a vu encore et encore des nouvelles molécules, mais peu de nouvelles stratégies. Quid du grand retour des anticorps neutralisants en matière de recherche vaccinale ?

Tableau 1. immunothérapie "made in France" et CROI 2003

essai

réf.
CROI

investigateurs
principaux

VAC/inj

critères
d'inclusion

N = ?
(étude)

réponse
CD4

réponse
CD8

échappement/fenêtre
et corrélations

ANRS 093
"Vaccil 2"

# 62

Yves Lévy

Jean-François
Delfraissy

LIPO 6T

VcP 1433
(n = 4)

IL2
(n = 3 cycles)

CD4 > 350

CV < 50

70

1 bras
vs groupe
contrôle

58 % (vacIL-2)
vs 25%
(contrôle) = 1
peptide

47% (vac IL-2)
vs 24%
(contrôle) :
réponse p24 stable

ND

succès virologique
(absence de reprise) :
25% (vac IL-2)
vs 5% (contrôle)

multivarié : LP/p24
et LP > 1 peptide
prédictif du contrôle
à S52

ANRS 094
"Vacciter"

# 61

Christine
Katlama

Brigitte Autran

Vcp 1433
(N = 4)

CD4 > 400

CV < 200

nadir
CD4 > 200

50

étude pilote

61% (29/48)
contre p24

55% (11/20)
nouvelle réponse :
soit > 3 X SFC 8/20
soit nouveaux
peptides 8/20
dont 5/20 avec
les 2 types de
réponses

après 44 semaines
d'arrêt : 38/48 reprises
d'ARV (79 %)

+ 3,4 S/reprise pour les
patients avec LP/p24 +

"Lipthra"
ARVIH

P643

Gilles Pialoux

Dominique
Salmon

LIPO 6
(N = 3)

CD4 > 350

CV < 50

24

étude pilote

67 % (16/24)
= 1 peptide

nouvelle réponse :
14/20 (70%)

10/17 reprises
d'ARV (58 %)

pas de corrélation
retrouvée




     

Les mots-clés de la 10e CROI

"RNAI" pour "RNA interference" objet de nombre de communications et d'un symposium. La thérapie génique aléatoire mais motivante sur le plan scientifique est-elle un plus ?
"Genetic condoms" : le terme figurant en titre de la communication de Sunil Ahuja (université du Texas, Etats-Unis) sur les facteurs génétiques de la pathogénie du VIH. Provocateur donc.
"L'EDGF" serait un nouveau cofacteur de l'intégration de l'ADN viral.
"Maturation" : une nouvelle classe d'antirétroviraux inhibiteurs de la phase de maturation de la synthèse virale est en phase pré-clinique.
"Nadir" : le nadir de CD4 devient un élément prédictif de l'importance de la rechute virologique à l'arrêt des antirétroviraux, avec ou sans immunothérapie.
"Salvage" : un débat franco-américain (un autre !) s'est ouvert sur la nécessité, ou non, d'effectuer une période de "wash out" avant un traitement de sauvetage. Débat ouvert.
"ENV" : on ne dit plus T20 mais "ENV" pour enfuvirtide. A ne pas confondre avec l'enveloppe du virus et le gêne codant.