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n°106 - janvier-mars 03

 


Quand commencer un traitement antirétroviral ?

 

Jean-Louis Vildé

Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Bichat-Claude Bernard (Paris)

 




Guidelines for using antiretroviral agents among HIV-infected adults and adolescents
The panel on clinical practices for treatment of HIV
Annals of Internal Medicine, 2002, 137, 381-433

Prise en charge des personnes infectées par le VIH, recommandations du groupe d’experts,
Rapport 2002, sous la direction du Pr J.-F. Delfraissy
Médecines-Sciences, Flammarion, 384 p.

Similitudes et divergences des recommandations françaises et nord-américaines

 

La question de savoir quel est le moment le plus approprié pour commencer le traitement antirétroviral n'est pas nouvelle. Elle a été posée dès les premiers traitements antirétroviraux, avec les essais avec la zidovudine et encore avec plus d'acuité à partir de 1996-1997 lorsqu'on a disposé de traitements réellement efficaces avec les inhibiteurs de protéase et les trithérapies. Les réponses à cette question ont été et restent hésitantes pour les patients asymptomatiques et ayant plus de 200 lymphocytes CD4/mm3.
En 2002 sont parues des actualisations des recommandations sur les traitements antirétroviraux aux Etats-Unis et en France et nous nous contenterons d'analyser et de comparer celles qui concernent le moment le plus approprié pour entreprendre le traitement antirétroviral.
Le rapport nord-américain, volumineux (53 pages), est consacré uniquement à l'utilisation des antirétroviraux. Le rapport français (rapport d'experts, coordonné par J.F. Delfraissy, juin 2002) est également important (1 volume de 384 pages), mais il est consacré à l'ensemble de la prise en charge des patients infectés par le VIH et le développement du sujet plus précis du début du traitement antirétroviral est, nécessairement, plus limité.
D'emblée, on constate que l'accord est complet sur la nécessité de commencer rapidement le traitement lorsqu'il existe des manifestations, critères de sida, ou des signes cliniques prononcés de la catégorie B ou lorsque le taux des lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm3 (ce qui est inclus dans les critères de sida des CDC de 1993). Ces indications et ces repères ne sont d'ailleurs pas nouveaux.
Les choix et indications divergent en revanche sensiblement pour les patients asymptomatiques et ayant plus de 200 CD4/mm3. Un accord se dessine pour distinguer parmi ces patients deux groupes selon le niveau de CD4 :
- entre 200 et 350 CD4/mm3 ;
- plus de 350 CD4/mm3 (seuil qui se situait plutôt à 500 CD4/mm3 dans les années précédentes).
Pour le groupe de patients ayant entre 200 et 350 CD4/mm3, les experts américains recommandent de proposer le traitement, tout en reconnaissant que cette recommandation est controversée, et ceci quelle que soit la valeur de la charge virale (CV). Pour ce même groupe, les experts français indiquent que le traitement est possible et que le moment optimal n'est pas connu. Une note indique simplement qu'une CV supérieure à 100000 copies/ml "doit être prise en compte".
Pour le groupe de patients ayant plus de 350 CD4/mm3 (et asymptomatiques), les divergences sont encore plus nettes. Les recommandations nord-américaines font une distinction en fonction de la CV, selon que son niveau est supérieur ou inférieur à 55000 copies/ml. Ils livrent une rédaction subtile qui fait appel à l'opinion de certains "cliniciens expérimentés". Dans le premier cas - CV > 55000 copies/ml -, ces "cliniciens expérimentés" recommandent de commencer le traitement ; dans le deuxième cas - CV < 55000 copies/ml -, ces mêmes cliniciens recommandent de retarder le traitement. Les experts français indiquent, eux, plus simplement ou plus sèchement, que le traitement n'est pas recommandé, sauf cas particuliers, pour ce groupe de patients asymptomatiques avec plus de 350 CD4/mm3, sans faire aucune mention de la CV.
Ces divergences importantes pour l'ensemble des patients avec plus de 200 CD4/mm3 se situent à deux niveaux : d'une part celui du seuil de CD4 à partir duquel le traitement est ou non possible ou recommandé, et, d'autre part, l'intérêt et la prise en compte de la CV.

Données identiques,
conclusions différentes

Examinons les données sur lesquelles se basent ces experts de part et d'autre de l'Atlantique, et l'interprétation qu'ils en donnent pour arriver à des conclusions aussi divergentes.
Certes, il y a un accord pour indiquer que l'on ne dispose que de données imparfaites basées sur des cohortes prospectives, voire rétrospectives, sans étude réellement comparative, à l'évidence impossible à réaliser depuis les trithérapies, et que le moment optimal pour commencer le traitement chez les patients asymptomatiques avec des CD4 > 200/mm3 reste très imprécis.
On peut noter au passage que les experts américains notent l'absence d'études randomisées avec évaluation clinique, basées sur le taux des CD4 et la CV. Ils sont dans le vrai car ils ajoutent déjà la CV au taux des CD4 dans les critères d'un essai resté virtuel. Ces essais utilisant le seul critère taux de CD4 ont cependant existé avant la mise à disposition de la CV et des trithérapies, avec la zidovudine, essais ACTG 016 et 019, essai Concorde, essais randomisés en double insu avec placebo conduits chez des patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques ayant plus de 200 CD4/mm3, mais avec un seul médicament et une puissance thérapeutique très faible par rapport à celle dont nous disposons aujourd'hui.
Et pourtant, on se rappelle que, en août 1989, un an après le début des essais ACTG 016 ou 019, ceux-ci ont été interrompus sur la base d'une analyse intermédiaire de façon à ce que tous les patients reçoivent la zidovudine. L'essai Concorde, également randomisé en double insu avec placebo, prévu pour une durée plus longue, 3 ans, a dû s'adapter à cette recommandation nord-américaine de l'époque. Sans vouloir réaliser de transposition par trop osée, on voit déjà poindre une différence d'attitude qui se prolonge aujourd'hui.
Néanmoins, des données existent, même imparfaites. Deux études importantes, la Cohorte suisse et la méta-analyse de 13 cohortes européennes (y compris la Cohorte suisse) et nord-américaines font l'objet d'analyses dans les attendus des recommandations de part et d'autre, auxquelles s'ajoute, pour les experts nord-américains, la cohorte MACS.
L'analyse de la Cohorte suisse est semblable dans les deux rapports : il existe un bénéfice apparent sur une période de 2 ans en termes d'augmentation des CD4 et de réduction de la progression clinique (risque de sida 7 fois moindre à 2 ans) lorsque le traitement est entrepris avec un taux de CD4 > 350/mm3 par rapport à un taux de CD4 < 350/mm3.
Cependant, les experts américains ajoutent que chez les patients de cette cohorte traités précocement, 40% d'entre eux ont dû modifier le traitement initial en raison d'effets indésirables et 20% ne prenaient plus le traitement après 2 ans. Ils ajoutent également que la comparaison des groupes 200-350 CD4/mm3 et > 350 CD4/mm3 au début du traitement est difficile en raison du taux faible de progression clinique pendant la période de suivi. Malgré ces réserves, entreprendre le traitement chez des patients avec un taux de CD4 > 350/mm3 leur paraît possible. Ces réserves, qui vont dans le sens d'une hésitation à commencer le traitement avec des CD4 > 350/mm3, ne sont cependant pas évoquées dans les attendus des recommandations françaises, compte tenu de la forme du rapport.
L'analyse et les conclusions tirées de la méta-analyse réalisée par Egger diffèrent par contre sensiblement. Certes, on rappelle de part et d'autre que pour les patients ayant moins de 200 CD4/mm3 la probabilité de sida à 3 ans est plus élevée (9% à 16% selon le niveau des CD4) chez les patients ayant une CV supérieure à 100000 copies/ml que lorsque celle-ci est inférieure à 100000 copies/ml. Il en est de même chez les patients ayant plus de 200 CD4/mm3, avec un risque globalement plus faible pour les patients ayant une CV < 100000 copies/ml (4,7% à 3,4% selon le niveau des CD4) mais peu différent dans le groupe selon le niveau des CD4, en particulier entre les groupes de patients ayant entre 200 et 350 CD4/mm3 ou ayant un taux de CD4 > 350/mm3.
La première conclusion, analogue dans les deux rapports, est que le traitement doit être commencé avant de franchir le seuil de 200 CD4/mm3, conclusion, on l'a vu, largement admise depuis le début des trithérapies et ceci quel que soit le niveau de la CV. Les autres conclusions en revanche divergent. Les experts français ajoutent, en effet, une conclusion plus générale sur l'effacement de la valeur pronostique de la CV devant celle des CD4 lorsqu'elle est inférieure à 100000 copies/ml. Cette opinion a en réalité un intérêt très limité pour les patients ayant moins de 200 CD4/mm3 puisque l'indication d'un traitement est bien admise quel que soit le niveau de la CV. En revanche, la comparaison de la survenue des manifestations du sida à 3 ans, chez les patients ayant plus de 200 CD4/mm3 au début du traitement et selon que la CV est inférieure ou supérieure à 100000 copies/ml n'est pas explicitée ou apparaît minimisée. Les experts nord-américains, à l'inverse, retiennent plus l'intérêt de cette distinction, CV inférieure ou supérieure à 100000 copies/ml pour le groupe des patients ayant plus de 200 CD4/mm3 et qui est le groupe à la fois le plus important et où le choix du moment approprié de début du traitement est le plus difficile. Ils indiquent clairement que dans ce groupe de patients avec plus de 200 CD4/mm3, le risque de progression clinique est accru lorsque la CV est > 100000 copies/ml sans en déduire une comparaison générale sur les valeurs pronostiques respectives des CD4 et de la CV, mais en utilisant toutes les données, aussi modestes soient-elles scientifiquement, pour justifier leur recommandations.
Tout en tenant compte de ce seuil d'une CV de 100000 copies/ml, les experts américains s'appuient aussi sur les données de la cohorte MACS. Ils rappellent que pour les patients non traités, ayant à un moment donné un taux de CD4 compris entre 200 et 350/mm3, le risque de sida à 3 ans est très différent selon le niveau de la CV : 4% si la CV est < 20000 copies/ml, 36% lorsqu'elle est comprise entre 20000 et 50000 copies/ml, 64% lorsqu'elle est supérieure à 55000 copies/ml. De même, dans le groupe des patients avec des CD4 > 350/mm3, ce risque, bien entendu globalement plus faible, dépend aussi du niveau de la CV. C'est ainsi qu'ils retiennent le seuil de CV de 55000 copies/ml (technique RT-PCR) ou de 30000 copies/ml (technique bDNA, 1re génération). Ces données s'appuient sur le travail classique de Mellors et coll. publié en 1997, mais auxquelles s'ajoutent pour l'un des deux groupes (200 à 350 ou > 350 CD4/mm3, ce qui n'est pas clair), des données récentes non publiées, ce que l'on peut regretter.

Le rôle de la charge virale

Comment expliquer cette différence de perception, de raisonnement et de conclusions pour le groupe des patients ayant plus de 200 CD4/mm3 ?
Dans les attendus, les risques d'un traitement précoce - contraintes, troubles métaboliques, lipodystrophies par exemple - sont très complètement analysés et de façon comparable dans les deux rapports. La nécessité d'une préparation, d'une acceptation du projet thérapeutique est également bien développée de part et d'autre. L'évaluation de ces risques et inconvénients n'apparaît pas très différente d'un rapport à l'autre, même si leur prise en compte n'est peut être pas identique.
En réalité, deux éléments diffèrent réellement : d'une part le rôle de la charge virale dans le choix approprié de début du traitement ; d'autre part le niveau de CD4 à partir duquel le début de traitement est envisagé, éléments étroitement liés.
L'appréciation de la charge virale apparaît sous-estimée dans les recommandations françaises. Le libellé des objectifs du traitement antirétroviral le laisse déjà bien percevoir. Certes, les deux rapports sont d'accord pour indiquer que les objectifs sont à terme l'amélioration de la qualité de vie, la diminution de la morbidité et de la mortalité et l'allongement de la durée de vie. Mais l'importance des objectifs intermédiaires immédiatement mesurables, concernant la CV, le taux des CD4 diverge nettement. Les principaux objectifs ("primary goals") nord-américains sont la suppression maximale et durable de la CV, la restauration et la préservation de la fonction immunitaire, l'amélioration de la qualité de la vie et la réduction de la morbidité et de la mortalité dues à l'infection par le VIH. Il est rappelé que la virémie plasmatique a une forte valeur pronostique et que sa suppression, aussi forte et prolongée que possible, est un objectif essentiel ("critical").
Concernant les CD4, les attendus nord-américains constatent que le traitement entraîne souvent une augmentation des CD4 de plus de 100 à 200/mm3, bien que la réponse varie d'un patient à l'autre et que cette réponse CD4 soit en général en relation avec le degré de suppression de la CV. Certes ces recommandations notent aussi qu'une réponse CD4 correcte peut être observée avec une réponse virologique incomplète, et ceci n'augure pas nécessairement d'un pronostic défavorable : "Bien que la CV soit fortement prédictive de l'évolution clinique à long terme, on doit également prendre en compte l'augmentation persistante des CD4 et la restauration immune partielle."
Les objectifs du traitement antirétroviral dans les recommandations françaises sont de "diminuer la mortalité et la morbidité grâce à une prévention et/ou une restauration du déficit immunitaire induit par l'infection à VIH".

Deux visions distinctes

La simple lecture de ces objectifs montre déjà une vision nord-américaine plus axée sur l'infection et une vision des experts français court-circuitant le virus et axée sur le déficit immunitaire. La vision nord-américaine n'est pas nouvelle en matière d'infection ; elle est très directe, plus immédiate : il existe un agresseur extérieur, on le connaît, on dispose de médicaments actifs pour ralentir, voire supprimer sa multiplication, et cela est alors le premier but du traitement.
La vision française est peut-être plus physiopathologique - intellectuelle pourrait-on dire -, mais plus catégorique, sans considérer par trop le primum movens : comment s'expliquent les manifestations de cette maladie, on ose à peine dire infection ? Attendons tant que les conséquences n'en sont pas trop graves ou trop apparentes ; efforçons-nous d'attendre avant le point de non-retour.
Peut-être aussi une vision différente des résultats à moyen et long terme intervient-elle ? Par exemple, si 20% des patients dans la Cohorte suisse ont interrompu le traitement au terme de deux années de suivi, on peut formuler la proposition inverse que 80% des patients le poursuivent, avec pour ceux-ci un bénéfice à terme qui paraît assez bien établi pour les patients asymptomatiques avec plus de 200 CD4/mm3.
Tenir compte de la charge virale a donc pour conséquence un traitement plus précoce, lorsque celle-ci est franchement augmentée, ce qui est le cas des recommandations nord-américaines.
La conclusion de ces divergences apparaît dans les tableaux synthétiques des recommandations. Seul le niveau des CD4 apparaît pour classer les recommandations françaises. La CV a sa place, à côté des CD4, dans les recommandations nord-américaines.
Le choix du malade, asymptomatique avec plus de 200 CD4/mm3, nécessairement influencé par la vision du médecin dans une situation complexe et incertaine, intervient certes, pour préférer l'une ou l'autre des conceptions et attitudes. Ces choix et ces recommandations évolueront-ils encore - et dans quel sens ? Il est bien difficile de le prédire aujourd'hui. Il est possible que d'autres facteurs prédictifs de certaines complications chez le patient traité - tels que âge, antécédents familiaux, mode de vie, tabagisme, etc. - soient mieux pris en compte et permettent d'affiner encore pour chaque patient le choix du moment le plus approprié pour commencer le traitement antirétroviral.