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n°106 - janvier-mars 03

 


VIH - PREVENTION

Efficacité et limites des traitements courts dans la prévention de la transmission mère-enfant du VIH

 

Gonzague Jourdain

Perinatal HIV Prevention Trial (Chiang Mai, Thaïlande)

 






Efficacy of three short-course regimens of zidovudine and lamivudine in preventing early and late transmission of HIV-1 from mother to child in Tanzania, South Africa, and Uganda (Petra study) : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
The Petra study team
The Lancet, 2002, 359, 1178-1186

Les résultats de l'étude Petra, menée en Afrique du Sud, en Ouganda et en Tanzanie, confirment qu'un traitement par zidovudine et lamivudine commencé tardivement pendant la grossesse peut diminuer le risque de transmission de la mère à l'enfant (TME) ante et intrapartum. Mais l'allaitement maternel peut annuler cette diminution.

 

La publication, en janvier 1994, des résultats de la première analyse intermédiaire de l'étude 076 du Pediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG 076) marquait le début du déclin spectaculaire de l'épidémie de sida pédiatrique dans les pays développés. L'étude PACTG 076, menée aux Etats-Unis et en France, montrait que l'administration à la femme enceinte de zidovudine par voie orale pendant la grossesse, par perfusion intraveineuse pendant le travail, et sous forme de solution pendant les six premières semaines de vie du nouveau-né qui recevait un allaitement artificiel, permettait de réduire de deux tiers la transmission verticale du VIH-1.
Depuis 1994, d'autres résultats d'études cliniques et leur application en pratique courante font que, dans les pays développés, plus de 98% des enfants de femmes infectées par le VIH naissent non infectés.

Cette avancée majeure n'a eu pourtant, à ce jour, que peu d'effets sur l'épidémie de sida pédiatrique dans les pays en développement, là où se trouvent l'immense majorité des femmes infectées par le VIH. Tous les ans, plus de 500000 enfants y sont encore infectés - la plupart en Afrique, où il n'y a aucun accès au traitement antirétroviral.
En effet, les autorités de santé publique nationales et internationales n'ont jamais envisagé l'application du protocole de traitement PACTG 076 dans les pays en développement, ce régime étant considéré comme trop coûteux et trop complexe. En revanche, l'espoir existait qu'un régime plus simple, administré oralement, et débutant plus tardivement pendant la grossesse puisse apporter une solution au problème posé.
Dès 1996, plusieurs équipes de recherche ont entrepris des études cliniques en Afrique et en Asie du Sud-Est afin de déterminer l'efficacité de tels régimes dans les pays en développement. Toutes ces études reposaient sur deux hypothèses compatibles avec les connaissances du moment, mais qui restaient à vérifier :
- en l'absence d'allaitement maternel, la plus grande partie des transmissions (70%) se produisent pendant le travail et l'accouchement, permettant de commencer la zidovudine à la fin de la grossesse ;
- l'administration par voie orale de 300 mg de zidovudine toutes les trois heures pendant le travail a la même efficacité que la perfusion intraveineuse.

Plusieurs organisations, dont l'Onusida, ont promu l'étude Petra (PErinatal TRAnsmission), internationale (en Afrique du Sud, en Ouganda et en Tanzanie), qui visait à évaluer l'efficacité d'une bithérapie (zidovudine + lamivudine) débutée en fin de grossesse chez des femmes qui allaitaient au sein. L'étude débuta en juillet 1996 ; les résultats d'une première analyse (basée sur 1357 statuts VIH) ont été communiqués à la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes de 1999, et ceux de l'analyse finale, récemment publiée dans le Lancet, sont résumés ci-après.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo, 1457 femmes infectées par le VIH-1 ont été réparties de façon aléatoire dans l'un des quatre groupes de traitement suivants :
- groupe A, zidovudine et lamivudine par voie orale à partir de la 36e semaine de grossesse, pendant le travail et l'accouchement, puis pendant 7 jours chez la mère et l'enfant ;
- groupe B, identique à A, mais sans traitement avant le début du travail ;
- groupe C, traitement intrapartum seulement ;
- groupe D : groupe placebo.
Les inclusions dans le bras placebo de Petra ont été interrompues le 18 février 1998, à la suite de l'annonce des résultats de l'étude du CDC américain à Bangkok, confirmant l'efficacité de la zidovudine par rapport au placebo, L'essai a été poursuivi, et 297 femmes ont été incluses dans les trois autres bras. Les critères de jugement principaux étaient l'infection VIH-1 (PCR ADN, PCR ARN ou les deux à six semaines ; sérologie VIH à 18 mois pour les enfants encore en vie et suivis) et la mortalité aux âges de 6 semaines et de 18 mois.

A 6 semaines, les taux de transmission du VIH-1 étaient de 5,7% dans le groupe A, 8,9% dans le groupe B, 14,2% dans le groupe C et 15,3% dans le groupe placebo (risques relatifs de transmission par rapport au groupe placebo : 0,37 [intervalle de confiance à 95% : 0,21-0,65], 0,58 [0,36-0,94], et 0,93 [0,62-1,40] respectivement). Les taux combinés d'infection VIH-1 et de mortalité à l'âge de 6 semaines étaient de 7,0%, 11,6%, 17,5% et 18,1% respectivement, avec des risques relatifs de 0,39 (0,24-0,64), 0,64 (0,42-0,97) et 0,97 (0,68-1,38). L'estimation des taux de transmission à six semaines n'est cependant basée que sur 75% des enfants.

Estimé par analyse de survie des données censurées, le taux d'infection à 18 mois est bien plus élevé, du fait de la transmission par l'allaitement maternel : 15% (IC à 95% : 9-23), 18% (12-26), 20% (13-30) et 22% (16-30) respectivement. Les taux de transmission et de mortalité dans le sous-groupe des enfants non allaités au sein (26% des enfants) ne sont pas présentés. La comparaison des deux sous-groupes, allaités au sein ou non, aurait apporté des informations cruciales, d'autant que les différences observées à six semaines semblent s'amenuiser avec le temps et l'exposition à l'allaitement maternel.

Cette étude confirme qu'un traitement par zidovudine et lamivudine commencé tardivement pendant la grossesse peut diminuer le risque de transmission alors que le traitement intrapartum isolé (groupe C) n'est pas efficace. Cependant, l'intérêt principal de cette étude réside dans l'analyse des taux de transmission combinés aux décès à l'âge de 18 mois.
La conclusion des auteurs est que l'introduction de régimes courts pour prévenir la transmission de la mère à l'enfant dans les pays en développement devrait être accompagnée d'interventions pour diminuer le risque de transmission par l'allaitement maternel car, bien que les régimes A et B aient été efficaces pour réduire la transmission du VIH-1 ante et intrapartum, l'allaitement maternel a quasiment annulé leur effet à l'âge de 18 mois.

Les résultats de cette étude sont cohérents avec ceux d'autres travaux1, bien que le taux de transmission sous placebo apparaisse à première vue particulièrement bas. Ceci s'explique partiellement par la forte proportion (un tiers environ) de césariennes programmées et en urgence (réduisant ici le risque selon des odds- ratios de 0,47 et de 0,66, respectivement) et par l'exclusion des femmes susceptibles d'accoucher prématurément (puisque l'inclusion dans l'étude se faisait à 36 semaines), pour lesquelles le risque de transmission est particulièrement élevé. Enfin, les taux de transmission pourraient être sous-estimés du fait que 25% des statuts VIH des enfants ne sont pas connus à six semaines, alors qu'il est vraisemblable que la proportion d'enfants infectés et décédés parmi ceux-ci n'est pas négligeable.
Les césariennes ont été faites essentiellement en Afrique du Sud, où seulement 53% des femmes ont allaité, et ce pendant une durée médiane de 7 semaines seulement. Il est regrettable que les résultats par pays et selon le mode d'allaitement ne soient pas présentés.

Les auteurs consacrent un paragraphe à la justification du bras placebo. Certes, l'interprétation des résultats des trois autres bras ne pouvait se faire qu'en fonction d'un bras placebo. Pourquoi, alors, avoir poursuivi l'inclusion des femmes après l'interruption du bras placebo qui constituait la référence ?

Cette étude démontre encore une fois l'efficacité des antirétroviraux pour prévenir la transmission verticale du VIH au cours du peripartum. Elle souligne également la nécessité de trouver une solution adaptée pour prévenir la transmission par l'allaitement maternel. Elle a été conçue il y a plus de six ans, alors que le traitement des patients apparaissait totalement hors de portée dans les pays en développement. A la suite de la diminution récente du prix des antirétroviraux, la prévention de la transmission verticale du VIH ne peut plus être envisagée sans considérer simultanément la santé de la mère.
Trop peu de femmes enceintes infectées reçoivent aujourd'hui ces traitements préventifs. L'urgence est maintenant de mettre en place à grande échelle les meilleures préventions possibles, d'étudier l'impact des régimes préventifs de la transmission verticale sur l'incidence des résistances aux antirétroviraux et celui de l'allaitement sur la mortalité maternelle2.



1 - Leroy V, Karon JM, Alioum A et al.
"Twenty-four month efficacy of a maternal short-course zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in West Africa"
AIDS, 2002, 16, 4, 631-41
2 - Nduati R, Richardson BA, John C et al.
"Effect of breastfeeding on mortality among HIV-1 infected women: a randomised trial"
Lancet, 2001, 357, 1651-55