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n°104 - automne 02


Marqueurs de progression sous traitement antirétroviral

Geneviève Chêne
Inserm 330, Université Victor Segalen (Bordeaux)








Grâce à une analyse collaborative de 13 cohortes, européennes (dont trois françaises) ou nord-américaines1, 12574 patients séropositifs pour le VIH ont été sélectionnés pour décrire la progression de la maladie après l'initiation d'un traitement contenant au moins 3 antirétroviraux. Les résultats de ce travail ont été présentés à la conférence de Barcelone2.

Tous les patients étaient naïfs d'antirétroviral, la majorité (79%) étaient des hommes, âgés, en médiane, de 38 ans. Un cinquième avaient atteint le stade sida et un inhibiteur de protéase avait été prescrit en association à deux analogues nucléosidiques pour 80% d'entre eux.

Décrire l'évolution de la maladie

A l'initiation du traitement, le taux médian de lymphocytes CD4+ était de 250/mm3, et la médiane de la charge virale de 4,9 log copies/ml. Six mois plus tard, la médiane des CD4 était de 343/mm3 (près de 50% des patients avaient atteint le seuil de 350/mm3) et 72% avaient une charge virale inférieure à 500 copies/ml. Après un suivi moyen de 2 ans, 1094 patients ont eu au moins un événement sida ou sont décédés (870 événements sida et 344 décès, au total).
Pour décrire l'évolution de la maladie, le rôle pronostique des variables suivantes a été étudié : âge, sexe, groupe de transmission, stade clinique (sida/non sida), taux de lymphocytes CD4+ et ARN VIH plasmatique à l'inclusion, nombre de molécules antirétrovirales initialement administrées, prescription d'un inhibiteur de protéase ou d'un analogue non nucléosidique. Cinq de ces caractéristiques se sont révélées utiles pour discriminer le pronostic de ces patients : le taux de lymphocytes CD4+ (selon 5 catégories : < 50 ; 50-99 ; 100-199 ; 200-349 ; >= 350/mm3), la charge virale (< 100000 ou >= 100000 copies/ml), l'âge (< 50 ou >= 50 ans), le groupe de transmission (toxicomanes intraveineux versus autres catégories) et le stade clinique (groupes A ou B versus C).
Au total, on trouvait donc 80 strates homogènes pour le pronostic à 1, 2 puis 3 ans après l'initiation du traitement antirétroviral. Par exemple, selon ce modèle, un patient non toxicomane, ayant moins de 50 ans, n'ayant pas atteint le stade sida, et débutant le traitement à un taux de CD4 supérieur à 350/mm3 et avec une charge virale inférieure à 100000 copies/ml, a une probabilité d'évoluer de 1,5% à 1 an (intervalle de confiance à 95% [IC] : 1,2 à 1,9%), 2,5% à 2 ans (IC : 2,1 à 3,0%) et 3,4% à 3 ans (IC : 2,8 à 4,1%).
Les patients ayant le pronostic le plus défavorable étaient les toxicomanes qui avaient débuté leur traitement après l'âge de 50 ans, au stade sida, avec un taux de lymphocytes CD4+ inférieur à 50/mm3 et une charge virale supérieure à 100000 copies/ml. Leur probabilité de progression clinique à 1, 2 puis 3 ans était : 30% (IC : 25 à 36%), 42% (IC : 36 à 49%) et 50% (IC : 43 à 58%), respectivement.

Un panel très large de patients

Cette analyse collaborative tout à fait originale de 13 cohortes des pays du Nord, intitulée Antiretroviral-Cohort Collaboration (ART-CC), permet de décrire avec précision le pronostic des patients dits " naïfs " à l'initiation de leur traitement antirétroviral et représente un panel très large de patients des deux sexes, d'âge et de groupes de transmission différents, représentatif de l'ensemble des patients susceptibles aujourd'hui d'être mis sous traitement.
Le taux de lymphocytes CD4+ était le facteur pronostique le plus discriminant, avec la charge virale dichotomisée selon le seuil de 100000 copies/ml. Le calcul à partir des données individuelles d'un patient peut être réalisé sur le site internet de la collaboration3.

Contribution au débat sur "quand commencer le traitement"

Ces données permettent donc d'améliorer la connaissance du pronostic de la maladie chez les patients traités. Par ailleurs, quelles informations apportent-elles au débat sur "quand commencer le traitement" ? On est tenté de comparer le pronostic des patients débutant un traitement antirétroviral à un taux de lymphocytes CD4+ supérieur à 350 avec celui des patients débutant à un taux de lymphocytes CD4+ compris entre 200 et 350/mm3 (voir tableau). Les différences sont très faibles : faut-il alors exposer les patients dès la première strate à la toxicité des antirétroviraux et à l'accumulation de résistances virologiques ? En réalité, ces deux groupes ne sont pas issus d'un tirage au sort et les patients de la première strate avaient sans doute d'autres indications (baisse préalable du taux des lymphocytes CD4+ ou événement clinique dans l'année précédente) qui n'ont pas pu être prises en compte dans cette analyse : la comparaison n'est donc pas équitable et il faut rester très prudent sur les conclusions à en tirer.
Néanmoins, dans la même session, A. Munoz a montré que le moment optimal pour initier un traitement se situerait lorsque le taux de lymphocytes CD4+ est compris entre 200 et 350/mm3, en appliquant des méthodes sophistiquées à l'analyse de deux cohortes nord-américaines : la Multicenter Aids Cohort Study (MACS) et la Women's Interagency HIV Studies4.
La collaboration des cohortes observationnelles est donc riche d'enseignements. Celle de la ART-CC se poursuit activement, en particulier en étudiant l'impact de la réponse initiale au traitement sur le pronostic ultérieur. Enfin, une collaboration avec certaines cohortes des pays du Sud est en train de se dessiner.

Probabilité de progression clinique (sida ou décès) des 12574 patients des 13 cohortes de la ART-CC,
à partir de l'initiation du traitement antirétroviral

Egger M. et al., Lancet, 2002, 360, 119-29

lymphocytes CD4+ (/mm3) : 200-349

lymphocytes CD4+ (/mm3) >=350

ARN VIH >= 100000

ARN VIH < 100000

ARN VIH >= 100000

ARN VIH < 100000

groupes A/B et non toxicomane IV
âge < 50 ans

à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
âge >=50 ans
à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
groupes A/B et toxicomane IV
âge < 50 ans

à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
âge >=50 ans
à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
stade sida et non toxicomane IV
âge < 50 ans

à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
âge >=50 ans
à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
stade sida et toxicomane IV
âge < 50 ans
à 1 an
à 2 ans
à 3 ans
âge >= 50 ans
à 1 an
à 2 ans
à 3 ans



2,6
4,5
6,1

3,6
6,1
8,3


3,6
6,6
9,4

4,9
9,0
13,0


3,7
6,3
8,5

5,1
8,6
12,0


5,0
9,2
13,0

6,9
12,0
17,0



2,0
3,3
4,7

2,7
4,7
6,4


2,7
5,0
7,2

3,7
6,9
9,8


2,8
4,8
6,5

3,8
6,6
8,9


3,8
7,0
10,0

5,3
9,6
14,0



2,0
3,3
4,4

2,8
4,5
6,0


2,7
4,9
6,8

3,8
6,7
9,3


2,8
4,6
6,2

3,9
6,4
8,5


3,9
6,8
9,5

5,3
9,3
13,0



1,5
2,5
3,4

2,1
3,4
4,6


2,1
3,7
5,2

2,9
5,1
7,1


2,1
3,5
4,7

3,0
4,9
6,5


2,9
5,2
7,3

4,0
7,1
9,9



1 - Egger M. et al.,
"Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy : a collaborative analysis of prospective studies",
Lancet, 2002, 360, 119-29.
2 - Chêne G. et al.,
"Prognosis of HIV-1 infected drug naive patients starting potent antiretroviral therapy",
TuOrB1140.
3 - http://www.art-cohort-collaboration.org
4 - Cole S.R. et al.,
"Lead-time bias adjustment in cohort studies evaluating when to initiate therapy",
TuOrB1143.