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SWAPS nº 9

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Note de lecture

La pharmacologie à la rescousse

par Catherine Vidal

En juin dernier, était rendu public un rapport rédigé sous la direction du Pr Bernard Roques à propos de la " dangerosité des drogues " suite à la demande du secrétaire d'Etat à la santé Bernard Kouchner. Ce rapport a eu un retentissement certain dans les milieux concernés et dans les médias car il présente une nouvelle classification des drogues, qui va à l'encontre de la distinction entre substances licites et illicites. Il présente en particulier le cannabis comme, de loin, le moins dangereux.

La majorité du rapport passe en revue les données les plus récentes sur les mécanismes d'action des diverses substances à risque d'abus. Il s'agit pour l'essentiel (1) d'études effectuées sur l'animal et sur des modèles in vitro .

Les mécanismes neurobiologiques de la dépendance aux drogues

Nos connaissances dans ce domaine sont pour la plupart issues de modèles animaux (rat, souris, singe). Elles reposent principalement sur l'étude de circuits de neurones utilisant comme neurotransmetteur la dopamine et dont l'activation par les drogues engendre plaisir puis dépendance (2). Il ressort de ces études que toutes les substances à risque d'abus (opioïdes, cocaïne, psychostimulants, alcool, cannabis, tabac etc.) stimulent la libération de dopamine dans le noyau accumbens, qui joue un rôle clef dans les circuits de récompense du cerveau. Cependant, il n'existe aucune corrélation entre la quantité de dopamine libérée, le risque de dépendance ou même l'effet hédonique de la drogue. On remarquera que la dopamine est également libérée dans des situations naturelles telles que les comportements alimentaires et sexuels et les réactions au stress. L'exposition chronique à une drogue est susceptible de créer au niveau cellulaire des changements biochimiques rémanants (3).

Face à l'accumulation des données chez l'animal et dans les systèmes in vitro, les études sur les mécanismes neurobiologiques de la dépendance chez l'homme sont minoritaires. L'espoir porte sur l'utilisation des techniques de neuroimagerie (PET, IRMf) qui devraient permettre de caractériser les régions du cerveau impliquées dans l'action des drogues addictives. De rares études sur la cocaïne ont montré chez des sujets dépendants des modifications discrètes des circuits dopaminergiques. Force est de reconnaître que nos connaissances " scientifiques " sur la dépendance restent limitées. Les questions fondamentales se posent toujours : existe-t-il des bases neurobiologiques expliquant le passage de l'usage à l'abus ? Quelles sont les raisons de la résistance des uns et de la vulnérabilité des autres ? Quels sont les moyens d'inciter à l'abstinence ? Le rapport Roques considère que la clef viendra des molécules : " il est indispensable de favoriser des recherches dans ce domaine crucial pour la compréhension des mécanismes moléculaires de la dépendance aux drogues. C'est probablement de cette compréhension que pourraient venir des méthodes et outils propres à éliminer ou au moins réduire la recherche compulsive de drogue et la vulnérabilité aux rechutes qui sont les véritables problèmes de la toxicomanies "

Pharmacologie et neurotoxicité des substances à risques d'abus

1) Amphétamines et ecstasy (MDMA)

Ces psychotropes entraînent chez l'animal des altérations des circuits utilisant la dopamine et la sérotonine (5HT). Il s'agirait d'effets indirects dus à des métabolites impliqués dans les processus neurotoxiques d'oxydation. Par contre, l'injection chronique d'amphétamines ou d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine n'entraîne pas d'effets comportementaux chez le rat et le singe, malgré des lésions majeures des voies DA et 5HT. Ce résultat est révélateur des limitations inhérentes aux modèles animaux.

Les recommandations du rapport concernent tout particulièrement l'ecstasy : "Les effets aigus du MDMA ressemblent à ceux des amphétamines. Les complications cliniques sont essentiellement dues à des effets cardiovasculaires [...] Les décès observés pour les consommateurs occasionnels sont rarement associés directement à l'ecstasy mais plus à une polyconsommation [...] Les mécanismes moléculaires de la toxicité du MDMA sont encore inconnus. Toutefois les résultats obtenus chez le singe incitent à la prudence. Rien ne prouve que les altérations provoquées par ce produit dans le SNC sont également présentes chez l'homme bien que les résultats des études de neuroimagerie favorisent cette hypothèse [...] Il n'est pas souhaitable de surenchérir sur les risques " tragiques " de sa consommation occasionnelle. Il est par contre urgent que des campagnes d'information claires soient mises en place pour montrer " simplement et scientifiquement " les risques encourus par les consommateurs excessifs et réguliers ".

2) Cocaïne et crack

Leur mode d'action sur le système nerveux central est une inhibition de la recapture de la dopamine entraînant une augmentation de sa concentration au niveau synaptique. Chez l'animal et chez l'homme, l'administration chronique de cocaïne peut conduire à des lésions cérébrales. La neurotoxicité de la cocaïne est due à ses effets vasoconstricteurs et à l'augmentation de l'agrégation plaquétaire qui peuvent produire des ischémies et infarctus cérébraux. Il n'existe pas actuellement de molécule de substitution pour les sujets dépendants de la cocaïne.

3) Alcool

Les effets chroniques de l'éthanol sur le système nerveux central sont multiples. Ils passent en particulier par une augmentation de la libération de dopamine (via les neurones GABA) et la modulation des récepteurs du glutamate, de la sérotonine et des canaux calciques. Des études d'imagerie cérébrale montrent des lesions corticales et sous-corticales chez les patients dépendants et ceci même en l'absence d'atteinte hépatique (déficit en thiamine). La naltrexone (bloquant des récepteurs opioïdes) et l'acamprosate (un sérotoninergique) sont efficaces pour prolonger les périodes d'abstinence et diminuer les rechutes.

4) Opioïdes

Au niveau cérébral, les substances opioïdes (morphine, héroïne, méthadone ...) interfèrent avec le système opioïde endogène (enképhalines, dynorphines, endorphines). La liaison des opioïdes à leur récepteurs altère la libération de neurotransmetteurs (dopamine, sérotonine, noradrénaline, glutamate, GABA, acétylcholine, peptides...), et la phosphorilation de protéines cytoplasmiques et de facteurs de transcription (CREB). Des études récentes chez l'animal et chez l'homme ont montré que l'administration chronique d'opioïdes produit des altérations des protéines des neurofilaments telles qu'on peut en observer dans certaines maladies neurodégénératives. Cependant aucune étude épidémiologique n'a révélé une incidence plus grande de maladies neurodégénératives reliées de manière spécifique à la consommation d'héroïne ou de méthadone. On notera que dans les traitements analgésiques, les effets secondaires de la morphine sont pratiquement inéxistants lorsqu'elle est administrée de façon rationnelle.

A propos de la méthadone, le rapport conclut : " Les différentes études prospectives indiquent que les traitements substitutifs à la méthadone ne produisent pas de modifications fonctionnelles ni d'effets adverses importants, même après une durée de traitement supérieure à dix ans [...] L'amélioration générale observée chez les toxicomames et l'absence des effets secondaires, conduisent à recommander l'utilisation des traitements substitutifs à la méthadone pendant des périodes prolongées et en fonction du besoin de chaque individu ".

5) Tabac

La nicotine, principal alcaloïde du tabac, agit sur le cerveau en mimant l'action de l'acétylcholine sur ses récepteurs spécifiques. Les récepteurs nicotiniques neuronaux sont distribués dans de nombreuses régions y compris dans les circuits dopaminergiques, ce qui expliquerait la dépendance tabagique. Chez l'animal, l'autoadministration de nicotine entraine une augmentation de la libération de dopamine, cependant beaucoup moins importante qu'avec la cocaïne ou les amphétamines. Chez l'homme aucune toxicité vis à vis des neurones n'a jamais été rapportée.

6) Cannabis

Le volumineux chapître du rapport (20 pages contre en moyenne 5 consacrées aux autres drogues) est une revue très documentée des effets du cannabis et de son principe actif, le THC, chez l'animal et chez l'homme. Dans le cerveau, le THC agit sur des récepteurs spécifiques CB1 dont la distribution recouvre celle des récepteurs DA (système limbique et cortex). Les cannabinoïdes pourraient moduler l'action des divers systèmes de neurotransmetteurs. Il est important de noter que, contrairement aux autres drogues, le cannabis ne fait pas l'objet d'autoadministration chez le rat. De plus, l'administration répétée de THC n'a pas d'effet comportemental. Le développement récent d'un antagoniste des récepteurs CB1 a permis de montrer des symptômes de sevrage dont l'interprétation est controversée. Au niveau périphérique, des études effectuées sur des cellules in vitro et in vivo ont montré que les cannabinoïdes perturbent le système immunitaire mais à des doses trés supérieures à celles utilisées à des fins récréatives. Toujours chez le rat, les travaux portant sur les interactions entre THC et opioïdes ont donné des résultats contractoires, laissant en suspens la question d'une " dérive " de la consommation de cannabis vers d'autres drogues.

De l'ensemble des recherches menées chez l'animal et chez l'homme, le rapport conclu: " Le cannabis ne possède aucune neurotoxicité. De ce point de vue, il se différentie complétement de l'alcool, de la cocaïne, de l'ecstasy et des psychostimulants, ainsi que de certains médicaments utilisés à des fins toxicomaniaques. Outre leur neurotoxicité, ces substances induisent des altérations comportementales très sévères et une dangerosité sociale dans le cas de l'alcool et de la cocaïne qui ne sont pratiquement jamais retrouvées avec le cannabis ".

7) Effets des substances psychotropes chez la femme enceinte et le nouveau-né

Les opioïdes, la cocaïne et les amphétamines présentent des risques majeurs pour le déroulement de la grossesse, le développement de l'embryon et du fœtus (malformations) et le nouveau-né (prématurité). L'alcool touche en particulier le développement du foetus. Aucun risque n'a été rapporté pour le cannabis.

Dans sa conclusion, le rapport dresse un tableau comparatif de la dangerosité des drogues qui sont classées en trois groupes. Le premier comprend l'héroïne (et les opioïdes), la cocaïne et l'alcool, le deuxième les psychostimulants, les hallucinogènes, les benzodiazépines et le tabac. Le troisième est constitué par le cannabis présenté comme, de loin, le moins dangereux. A l'évidence, ce rapport arrive à point - en particulier en France - pour apporter des arguments aux défenseurs de la dépénalisation de la consommation des drogues douces. Il est probable que des conclusions différentes seraient sorties du même rapport examiné par des scientifiques travaillant aux USA où l'usage du cannabis est loin d'être perçu comme " politiquement correct ". A ce titre, la question de la toxicomanie est exemplaire des rapports entre sciences et démocratie.


(1) Seules quelques pages sont consacrées aux questions relatives à la toxicomanie, à la delinquance et aux troubles psychiques, sujets qui manifestement se situent en dehors des objectifs du présent rapport. De même, les questions des traitements de substitution et de délivrance controlée d'héroïne sont très succintement abordés, sans même évoquer les exemples hollandais et anglais.

(2) Les paradigmes expérimentaux couramment utilisés sont : 1) l'autoadministration : l'animal est entrainé à appuyer sur une pédale reliée à un système d'injection intra-veineux ou intra-cérébral, 2) le conditionnement comportemental : l'animal revient préférentiellement dans un environnement qui a été apparié avec l'administration d'une drogue, 3) la microdialyse in vivo : permet de mesurer la concentration d'un neurotransmetteur (la DA par ex.) grace à l'implantation dans le cerveau d'une sonde munie d'une membrane de dialyse, 4) l'utilisation de souris modifiées génétiquement de telle sorte à déléter un gène codant pour une cible des drogues (récepteur, transporteur, enzyme etc.).

(3) Ils concernent l'AMPc, des protéines kinases, la protéine CREB, des gènes précoces (cFos), des protéines G etc..Ces différents marqueurs représenteraient les bases moléculaires de la dépendance, hypothèse qui reste à confirmer par l'étude des effets à long terme de la stimulation des voies DA par des facteurs autres que les drogues d'abus.