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SWAPS nº 3

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Actualité internationale

Conférence de Chicago : de la substitution à la pharmacologie

par Florence Arnold-Richez et Didier Touzeau

Comme tous les dix-huit mois, l'AMTA (American Methadone TreatmentAssociation) (1) a tenu sa conférence nationale du 13 au 16 avril derniers. Cette fois, c'est au cur de la forêt des skyscrapers chicagoans que les ténors de la substitution nord-américaine et les piliers du NIDA (National Institute on Drug Abuse) ont dressé l'état des lieux de la toxicomanie (2)dans un pays où coexistent la cocaïne, les méthamphétamines et l'héroïne, plus souvent sniffée et fumée qu'il y a quelques années. Avec, bien sûr, le nuage des fumées de tabac et de marijuana qui ne semble pas vouloir se dissiper. Et, enprime, un trafic bien établi de Roachies ou Roches (Rohypnol), dont l'importation a été récemment interdite outre-atlantique.

En perspective, pour ce cru 1997 : un " vaccin " - ou tout au moins une approche immunothérapique toujours à l'étude - contre la cocaïne, l'expérimentation de hautes doses de buprénorphine haut dosage (16 mg au lieu de 8 mg par jour) et de méthadone pour les métaboliseurs rapides (entre 110 et 580 mg par jour). Un regret: : les lenteurs de procédures en matière d'agréments accordés par l'administration américaine pour la dispensation du LAAM (lévo-alpha-acétyméthadol). Une satisfaction : la part de plus en plus belle faite par les professionnels américains aux réprésentants de l'Europe - Belges, Italiens, Russes, Anglais, Slovènes, Norvégiens, Grecs, Suisses et... Français.

La méthadone : tout est dans la dose

Pendant 30 ans, la maintenance à la méthadone a été le seul mode de thérapeutique de substitution proposé. Aujourd'hui, les Etats-Unis disposent aussi du LAAM et de la buprénorphine, combinée ou non à la Naloxone®, encore utilisés avec beaucoup de prudence, pour ne pas dire de réticences. Pourtant, le NIDA a mis tout son poids dans la balance pour développer aux Etats-Unis la substitution à la buprénorphine (comme au LAAM) car il a besoin d'arguments de poids face à une administration qui, à l'heure actuelle, ferme dramatiquement le tiroir-caisse des budgets consacrés aux soins aux toxicomanes. Et d'outils thérapeutiques nouveaux pour soigner des toxicomanes américains qui reviennent de plus en plus nombreux à l'héroïne, sniffée et fumée, en particulier à New York.

Ainsi, les responsables de cette importante agence gouvernementale sont-ils manifestement curieux de connaître les résultats des suivis de toxicomanes en ambulatoire, dans le cadre du travail en réseaux mené en France par les médecins généralistes, les pharmaciens, les centres spécialisés, les hôpitaux. Même intérêt aussi pour l'évaluation du passage de certains malades d'un traitement de susbtitution aux sulfates de morphine (Skenan®, Moscontin®) à la buprénorphine (Subutex®) ou à la méthadone.

A Chicago, plusieurs responsables de programmes ont insisté sur l'importance d'un ajustement des doses aux besoins des usagers de drogues, soulignant la nécessité de les revoir plus souvent à la hausse qu'à la baisse. L'équipe des docteurs Sarz Maxwell et Marc Shinderman, du centre des toxicomanies de Chicago, par exemple, a comparé, en se servant de l'observation des signes cliniques et des dosages sériques de méthadone, les résultats obtenus avec de très hautes doses dans un groupe de 77 patients métaboliseurs rapides comparés à un groupe sélectionné dans la population du centre et de façon randomisée.

Tous ont reçu des dosages quotidiens supérieurs à 100 mg de méthadone, la moyenne se situant à 202,3 mg par jour (avec une fourchette entre 110 et 580 mg). Le degré de sévérité de la toxicomanie des patients de ce groupe était mesuré, ce qui est la règle aux États-Unis, en fonction des dépenses quotidiennes nécessaires pour se procurer la dose d'héroïne (170 dollars par jour, soit 1020 francs, contre 90 dollars pour les toxicomanes du groupe-témoin, soit 540 francs). 73 % d'entre eux avaient une co-morbidité psychiatrique (contre 33 % dans l'autre groupe). Lorsque les médecins ont " passé " ces patients de 80 à 100 mg par jour à de très hautes doses, ils ont alors constaté que 5 % seulement d'entre eux avaient des urines positives pour la consommation de drogues illicites, contre 91 % auparavant.

Dans le même temps, les patients appartenant au groupe de comparaison continuaient, pour 30 % d'entre eux, à consommer des drogues illicites. " Cela signifie bien que ces patients avaient un besoin indiscutable de ces très forts dosages, si on voulait leur éviter le recours à des drogues illicites ", expliquait le docteur S. Maxwell. " Nous ne sommes plus dans le registre de la substitution, ajoutait-il, mais vraiment dans celui de la pharmacothérapie. "

On sait depuis fort longtemps (Dole et Nyswander, 1966) que les doses moyennes de maintenance recommandées se situent plus autour de 80 à 120 mg par jour que des 50 ou 60 mg adoptées dans la plupart des programmes américains. Et aussi, comme l'ont réaffirmé les cliniciens nord-américains à Chicago, que la meilleure dose est encore celle qui " se négocie " avec le patient lui-même, en fonction de ses besoins spécifiques, étalonnés par l'observation de son plus ou moins grand état de confort et l'analyse des urines, laquelle ne doit pas être considérée "comme un moyen de le piéger, mais de l'aider, dans une perspective d'alliance thérapeutique avec lui".

Et parmi les différents facteurs positifs retenus des programmes méthadone (essentiellement évalués en fonction de la durée de " rétention " des malades), c'est bien l'adéquation de la dose dispensée qui arrive nettement en tête, avant l'accessibilité physique et financière aux soins, la souplesse des horaires, la disponibilité de l'équipe, l'ambiance du Programme et la qualité des services sociaux.

Curieusement, le LAAM, lévo-alpha-acétylméthadol, agréé le 9 juillet 1993 et attendu par tant de structures de prise en charge des toxicomanes aux États-Unis (interdit aux femmes enceintes, allaitantes ainsi qu'aux aux mineurs de moins de 18 ans), ne semble pas avoir acquis pleinement droit de cité (212 programmes approuvés par la FDA, dont 23 seulement en évaluation, en avril). Pourtant, ainsi que le rappelait le docteur Thomas Payte, de San Antonio, ce produit est bien adapté aux toxicomanes traités en ambulatoire, qui peuvent espacer leurs visites au centre de traitement, et ne risquent pas de faire du marché noir ou de détourner de la méthadone.

Les malades ainsi substitués recoivent trois fois par semaine des doses d'induction de 20 à 40 mg, augmentées de 5-10 mg en 5-10 mg, les doses moyennes atteintes étant de 60 mg pour les jours de la semaine, celles données le vendredi pour passer tout le week-end, se situant autour de 80 mg (avec, éventuellement, une dose supplémentaire de méthadone de 10 à 30 mg pour faire la soudure).

La réussite de cette modalité de traitement de substitution est étroitement dépendante de l'adhésion de l'équipe et des modalités de financement (délais de remboursement). Pour le professeur W. Ling, de Los Angeles, "il a été démontré que les doses de LAAM de 60 à 100 mg, administrées trois fois par semaine, réduisent de 15 à 20 % la consommation illicite d'opiacés, comme le ferait une dose quotidienne de 50 à 100 mg de méthadone. La tolérance et la réaction des patients au traitement sont identiques pour le LAAM et la méthadone".

Et la buprénorphine ?

Le professeur Walter Ling, du centre de recherche et de traitement des toxicomanes de Los Angeles, a présenté la synthèse de tous les travaux de recherche publiés sur la buprénorphine haut dosage.

Un traitement méthadone à la dose quotidienne de 80 mg est nettement plus efficace qu'un traitement à la buprénorphine à 8 mg ou à la méthadone à 30 mg (en retenant les critères de " rétention " dans le programme, de consommation persistante d'opiacés, et de syndrome de manque), mais on ne peut pas voir la différence entre des protocoles utilisant des doses quotidiennes de buprénorphine de 8 mg et des doses de méthadone de 30 mg (Ling et coll., 1996, étude randomisée, en double aveugle, controlée, pendant 26 semaines).

En revanche, l'option buprénorphine à 8 mg l'emporte nettement sur celle méthadone à 20 mg (Johnson et coll. 1992, idem, 17 semaines).

Enfin, ce même travail que W. Ling a mené au cours de l'année 1996, montre aussi qu'avec un dosage quotidien de 16 mg de buprénorphine, les patients (181 patients) ont moins souvent des urines positives qu'avec une dose à 8 mg (188 patients), 4 mg (182 patients) et a fortiori 1 mg (185), et se sentent nettement mieux : 13,9 % des usagers avaient un nombre moyen de contrôles urinaires négatifs, pendant les 26 semaines de l'étude, contre 10,3 % de ceux qui recevaient 8 mg par jour, 9,6 %, 4 mg, 5,6 %, 1mg.

Quand on regarde le pourcentage des urines négatives, contrôlées 13 fois de façon consécutive, ces pourcentages sont respectivement de 48 %, 33 %, 26 % et 16 %. 76 % du " groupe 16 mg " se sentent " bien mieux ", contre 72 % des 8 mg, 69 % des 4 mg et 39 % des 1 mg.

Reste encore à vérifier ces résultats avant de conclure à la nécessité de doubler les doses usuelles de Subutex®.

Un défi complexe : le traitement de la cocaïnomanie

Des chercheurs financés par le NIDA, appartenant en particulier à la faculté de médecine de Yale à New Haven, ont découvert qu'il était possible, chez l'animal en l'occurence le rat, de bloquer la recherche de cette drogue en stimulant les récepteurs dopaminergiques D1 du cerveau, alors que l'activation des récepteurs D2 la déclenche.

Cette étude vise à identifier des cibles spécifiques dans le cerveau et à produire dans un avenir plus ou moins proche des médicaments qui pourront empêcher le " craving " de faire rechuter le cocaïnomane. On s'achemine donc vers la mise au point d'un agoniste D1, le récepteur dopaminergique qui influe sur certains aspects de la satiété et de la satisfaction (alors que le récepteur D2 semble plutôt jouer un rôle dans l'impulsion de recherche du produit).

D'autres recherches ont conduit la firme Immunologic Pharmaceutical Corporation à développer une sorte de " vaccin " thérapeutique, ou approche immunothérapique, pour empêcher les cocaïnomanes en traitement de rechuter. Cette substance induit une réponse anticorps spécifique qui réduit la quantité de cocaïne susceptible de pénétrer dans le cerveau. Le toxicomane ne tire plus la même satisfaction du produit. Ce candidat-vaccin est en cours d'évaluation dans le cadre de programmes de prise en charge globale de malades.

En attendant, la consommation de cocaïne reste l'un des problèmes majeurs des programmes méthadone américains, qui subissent la très forte pression des compagnies d'assurance pour qu'ils excluent les patients qui en prennent. "Pas facile de les faire décrocher de la cocaïne... Peut-être faudrait-il les rémunérer 2 dollars à chaque fois que leurs urines sont négatives", suggérait le professeur Franck Vocci, du NIDA. En tout cas, la seule méthode qui semble avoir prouvé une certaine efficacité est un accompagnement très serré de ces consommateurs par une équipe qui s'engage fortement dans une telle procédure. Celle-ci s'appuiera sur le développement d'interactions réciproques et de réponses susceptibles de renforcer les comportements positifs du patient (Hermann Joseph, de l'Office de lutte contre l'alcoolisme et la toxicomanie de New York). On est encore loin d'une pharmacothérapie de la cocaïnomanie...


(1) L'Association américaine des programmes méthadone a été créée en 1984 dans le but de promouvoir et de développer les modalités de traitement. Aujourd'hui, l'AMTA représente 15 États et le District de Columbia et regroupe les professionnels de 511 programmes qui prennent en charge plus de 105 000 patients. L'association s'est efforcée d'améliorer la qualité des soins et des prises en charge proposés aux usagers de drogues et à leurs familles. En collaboration avec la Société médicale américaine d'étude de la toxicomanie, elle a élaboré et publié en 1992 le Guidelines des traitements méthadone, véritable outil clinique et d'aide à la décision politique. L'AMTA organise tous les 18 mois une conférence nationale destinée aux chercheurs, aux personnels des centres de traitement, aux décideurs politiques, qui fait le point des dernières connaissances et des résultats des études les plus récentes concernant les traitements de substitution. L'AMTA, enfin, assure la coordination et la circulation de l'information entre tous les établissements de traitement des toxicomanes. -retour-

Contacts: Dr Mark Parrino, Président. (212) 566-5555- 875 Kings Highway, Suite 200 Woodbury, NJ 08096-3172 États-Unis

(2) La toxicomanie aux Etats-Unis