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SWAPS nº 10

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Etat des lieux : Subutex®

Le dosage en question

par France Lert

Depuis plus de 20 ans, la buprénorphine fait l'objet d'essais aux Etats-Unis pour la prise en charge des sujets dépendants de l'héroïne en traitement de sevrage ou en maintenance. L'étude publiée par Ling dans Addiction visait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une maintenance par la buprénorphine à 8 mg, dose considérée à partir d'études antérieures comme équivalente à desdoses faibles ou modérées de méthadone (3 à 60 mg). "Ben, oui, on prend des trucs comme les politiques, les types du show-bizz ou les étudiants! "

Depuis plus de 20 ans, la buprénorphine fait l'objet d'essais aux Etats-Unis pour la prise en charge des sujets dépendants de l'héroïne en traitement de sevrage ou en maintenance. L'étude publiée par Ling dans Addiction visait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une maintenance par la buprénorphine à 8 mg, dose considérée à partir d'études antérieures comme équivalente à des doses faibles ou modérées de méthadone (3 à 60 mg). "Ben, oui, on prend des trucs comme les politiques, les types du show-bizz ou les étudiants! "
L'objectif de l'étude (1) est de déterminer la dose adéquate afin d'obtenir l'agrément de la FDA pour un produit qui n'est pas encore entré dans les pratiques de routine. C'est l'essai le plus important effectué aux Etats-Unis : il a été réalisé dans 12 centres et porte sur 736 sujets. Il s'agit d'un essai randomisé en double aveugle : les sujets sont répartis en 4 groupes : 1 mg (placebo), 4 mg, 8 mg, 16 mg. L'étude a pour objectif de comparer 8 mg à 1 mg (jouant le rôle de placébo) sur une durée de 16 semaines. Les tests ont comparé principalement les groupes 1 et 8 mg même si d'autres comparaisons ont aussi été effectuées.

Les sujets sélectionnés devaient répondre aux critères de dépendance aux opiacés du DSM-III et aux critères officiels d'admission en maintenance à la méthadone. Par ailleurs, il était nécessaire d'avoir consommé quotidiennement de l'héroïne dans les 6 derniers mois et de n'avoir pas été en traitement à la méthadone dans les 30 derniers jours. La dépendance à l'alcool, des problèmes cardio-vasculaires ou hépatiques, un diabète non stabilisé, le sida étaient des critères d'exclusion. Les femmes devaient se soumettre à une contraception. Les sujets sous traitement neuroleptique, anticonvulsif ou au disulfiram étaient également exclus. Les patients étaient traités gratuitement et n'étaient pas rémunérés.

Les sujets éligibles devaient venir au centre quotidiennement recevoir la buprénorphine. Le produit est administré sous forme de solution alcoolique à 30 %, qui devait être gardé sous la langue pendant 5 minutes sous supervision d'une infirmière. Une séance hebdomadaire de counseling d'une heure leur était proposée. La phase d'induction durait 1 à 5 jours. Le traitement était réinitialisé en cas d'absence de 4 à 6 jours consécutifs. Après 7 jours ou 3 réinductions les sujets étaient exclus.

L'évaluation repose sur le taux de rétention défini par le nombre de jours de traitement. Des prélèvements urinaires sous observation étaient pratiqués trois fois par semaine pour la recherche d'héroïne et de cocaïne. Les amphétamines et les benzodiazépines étaient testés une fois par semaine. A partir de ces tests, deux indicateurs ont été définis : le pourcentage de tests négatifs pour les opiacés, le fait d'avoir13 tests négatifs consécutifs pour les opiacés (4 semaines). Le score de craving était mesuré une fois par semaine sur une échelle visuelle analogique. Toutes les 4 semaines, les patients et les chercheurs évaluaient la sévérité de leur situation vis-à-vis des drogues de 1 à 4. Enfin, à la sortie du programme, quelle que soit la date, l'équipe faisait une évaluation qualitative de l'évolution de l'état du patient.

Résultats

Globalement 51 % des sujets sont restés en traitement 16 semaines. Le taux de rétention à 1 mg (40 %) est plus faible qu'à 8 mg (52,1 %) et 16 mg (60,8 %). Les indicateurs basés sur les test urinaires indiquent que 8 mg donne des résultats toujours meilleurs que 1 mg : 18,5 % de tests négatifs pour 1 mg, 32,9 % pour 8 mg, 38,3 % pour 16 mg. Dans le groupe 1 mg, 8,6 % des sujets ont eu une série de 13 prélèvements négatifs consécutifs, 17,6 % dans le groupe 8 mg et 26,8 % dans le groupe 16 mg. 42 % des sujets n'ont pas fourni un seul test négatif au cours de l'essai : 55 % dans le groupe 1 mg, 40 % dans le groupe 4 mg, 36 % dans le groupe 8 mg, 34 % dans le groupe 16 mg. Pour cet indicateur, le groupe 16 mg se distingue du groupe 8 mg. Pour le score de craving, mesuré une fois par semaine. parmi les sujets restés 16 semaines,. les différences varient au cours de la période et ne distinguent pas nettement les groupes les uns des autres. Concernant l'évaluation globale tant par les patients que par l'équipe de recherche, les différences entre le groupe placebo et les groupes traités ne sont pas significatives sur toute la période.

Ainsi, les auteurs concluent que pour beaucoup de patients la maintenance à la buprénorphine ne change pas leur consommation de produits. Mais que bien que les comparaisons soient rarement significatives, 16 mg donnent en général de meilleurs résultats que 8 mg.

Deux remarques doivent être faites concernant la posologie : la forme galénique utilisée dans cette étude (comme dans toutes celles sur la buprénorphine), dont les conditions d'absorption ont ici été surveillées, est différente de celle commercialisée en France dont la biodisponibilité n'a pas été étudiée. Une seule étude (2) a comparé les deux formes et portent sur 6 sujets ! La solution à 8 mg devait être retenue pendant 5 minutes et le comprimé sublingual jusqu'à ce que le sujet ait la sensation subjective de la dissolution du comprimé (5 à 10 minutes). Des mesures ont été faites ensuite sur une durée de 48 heures (16 prélèvements). La forme comprimé voit sa biodisponibilité réduite de 50 à 60 % par rapport à la forme liquide. En France, la posologie maximum indiquée dans les mentions légales sur le Subutex est de 16 mg mais les doses moyennes prescrites sont beaucoup plus faibles (autour de 8 mg) dans l'étude SPESUB (Blin, conférence Utrecht, 1998). Les usagers substitués en France reçoivent-ils des doses suffisantes ? On a vu depuis longtemps pour la méthadone qu'une posologie adaptée était une condition nécessaire de l'efficacité de la substitution.

L'étude américaine peut tempérer les plus fervents partisans du Subutex et amener à porter un regard critique sur les données de rétention en traitement obtenues en France, avec il est vrai des critères beaucoup plus souples. Cependant ici les personnes traitées ne se voyaient proposer aucune autre prise en charge sociale ou médicale encourageant à s'inscrire durablement dans une démarche de soins. L'approche ici est celle de l'arrêt de la consommation concomitante d'opiacés et non la réduction des risques dans laquelle l'amélioration du bien-être, l'insertion sociale, la diminution des pratiques à risque seraient les critères principaux. En France, si deux produits de substitution sont bien en principe sur le marché, en pratique les usagers se voient offrir dans près de 90 % des cas le Subutex avec des doses tirées vers le bas et souvent peu de mesures d'accompagnement. L'étude américaine avait un objectif précis, dans un contexte restrictif, fondé sur la détermination des doses. Elle doit quand même nous amener à nous demander si cette modalité dominante est bien ce qu'il y a de mieux à offrir aux usagers pour satisfaire des contraintes institutionnelles et financières et renouveler l'expérience de la singularité française.


(1) Ling W. et coll., Buprenorphine maintenance treatment of opiate dependance : a multicenter, randomized clinical trial, Addiction 93, 4, 475-486, 1998.
(2) Mendelson J. et coll., Buprenorphine pharmacokinetics : bioavailability of an 8 mg sublingual table formulation, Nida Research Monograph 162, 1996.