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n°99 - février-mars 02


Aspects cliniques et épidémiologiques de la coinfection VIH-VHC

Prévalence de la coinfection, impact du VHC sur l'infection VIH... et du VIH sur l'infection VHC

Lionel Piroth
Service des maladies infectieuses, Centre Hospitalier Universitaire (Dijon)








Les virus de l'immunodéficience humaine et de l'hépatite C ont plusieurs caractéristiques en commun : ce sont des virus à ARN simple brin, transmissibles notamment par voie sanguine, pouvant coloniser des cellules mononucléées sanguines, capables d'échapper à la réponse immunitaire, engendrant une infection chronique asymptomatique dans un premier temps, et pour lesquels les solutions thérapeutiques ont été, jusqu'à peu, plus que limitées.
Ces similarités sont à même d'expliquer l'importance des coinfections VIH et VHC, qui dépasse sur le plan épidémiologique le cadre du simple hasard statistique, avec comme corollaire des répercussions significatives en termes de morbidité et de mortalité.

Une prévalence importante des coinfections

L'importance épidémiologique des coinfections par le VHC chez les patients infectés par le VIH a été mise en évidence dès le début des années 1990, en particulier parmi ceux s'étant contaminés par voie sanguine. Ainsi, la prévalence des patients coinfectés par le VHC se situe en général entre 20% et 50% selon la composition et l'origine géographique des cohortes étudiées. Cette prévalence est particulièrement importante chez les hémophiles, chez qui très souvent l'infection par le VIH venait se rajouter à une infection par le VHC préexistante, correspondant plus de ce fait à une "surinfection" qu'à une authentique "coinfection" telle que plus souvent observée chez les toxicomanes intraveineux. Au total, la prévalence des coinfections VIH-VHC parmi les patients infectés par le VIH est de 60% à 85% chez les hémophiles, entre 50% et 95% chez les toxicomanes intraveineux, contre 5% à 10% pour les sujets ayant été contaminés par voie sexuelle.
En termes de transmission virale, la transmission du VIH ne semble pas être significativement influencée par l'existence d'une coinfection par le VHC. De nombreux travaux ont avancé que le risque de transmission par voie sexuelle du VHC, faible en cas de monoinfection VHC (aux environs de 3%), serait accru en cas de coinfection par le VIH. L'importance de ce sur-risque est très variable selon les études, du fait de limites méthodologiques rendant difficile toute certitude à ce sujet. En revanche, il est bien établi que le risque de transmission du VHC de la mère à l'enfant est majoré en cas de coinfection par le VIH (multiplié par 4 environ). Dans les deux cas, le risque de transmission du VHC semble directement corrélé à l'importance de la charge virale VHC.

L'impact clinique de la coinfection

A la différence de ces aspects épidémiologiques, l'impact clinique des coinfections VIH-VHC a été beaucoup plus long à cerner. Outre une connaissance encore imparfaite de l'histoire naturelle de l'hépatite C chronique, le très mauvais pronostic à moyen terme de l'infection par le VIH et l'absence de solutions thérapeutiques avant 1995 sont les principaux éléments ayant conduit à relativiser cet impact potentiel. Ainsi, les premiers travaux se sont attachés à étudier l'influence de l'hépatite C sur l'infection par le VIH sans prendre réellement en considération les conséquences propres de l'infection par le VHC. Les avancées thérapeutiques et l'allongement de l'espérance et de la qualité de vie en découlant ont amené à reconsidérer avec plus d'acuité les conséquences d'une coinfection VIH-VHC et la pertinence d'une prise en charge adaptée. Dans un souci didactique, il est d'usage d'étudier l'influence du VHC sur l'infection par le VIH d'une part et l'influence du VHC sur le VIH d'autre part, mais sans perdre de vue que la coinfection ne saurait se résumer à l'un ou l'autre de ces aspects et impose en pratique une approche globale.

L'impact du VHC sur l'évolution naturelle de l'infection par le VIH semble limité. Sur le plan immunologique, la plupart des études n'objectivent pas une accélération de la diminution des lymphocytes CD4 en cas de coinfection par le VHC. Une étude récente a cependant suggéré qu'il pouvait exister une réponse immunologique moindre après mise en route d'un traitement antirétroviral chez les patients coinfectés par rapport à ceux qui ne le sont pas1. Sur le plan clinique, la plupart des études ne retiennent pas le VHC comme cofacteur aggravant de l'évolution vers le sida stricto sensu. Seules trois études conduites chez des patients hémophiles suggèrent que dans certains cas (génotype de type 1, charge virale VHC élevée), l'infection par le VHC peut être un facteur pronostique significatif d'évolution vers le sida ou vers un décès lié au sida.

L'influence négative du VIH

L'influence négative du VIH sur l'évolution de l'infection chronique par le VHC transparaît à plusieurs niveaux. Sur un plan virologique, si la proportion de patients ayant une sérologie et une virémie VHC positives est comparable en présence ou en l'absence d'une coinfection VIH, la plupart des travaux s'accordent à montrer que la charge virale VHC est plus importante (à ancienneté d'infection égale) en cas de coinfection par le VIH. Cette majoration est de l'ordre de 0,5 log après la contamination et se maintient ensuite à un niveau supérieur de 0,5 à 1,8 log, y compris après instauration d'un traitement antirétroviral. Cependant, une corrélation éventuelle entre l'importance de cette charge virale VHC plasmatique et des répercussions histologiques ou cliniques n'a pas été établie chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC. Par ailleurs, il existe une sur-représentativité des génotypes VHC 1a et 1b et des infections mixtes chez les sujets coinfectés par rapport à ceux qui ne le sont pas. La demi-douzaine d'études portant sur le lien éventuel entre génotype VHC et évolution naturelle des infections VHC ou VIH aboutissent cependant à des résultats divergents.
Beaucoup mieux défini, le rôle négatif du VIH sur l'évolution de l'atteinte hépatique générée par le VHC a fait l'objet de nombreux travaux. Deux études cas-témoins notamment ont porté sur plus de 400 patients contaminés par le VHC suite à une toxicomanie intraveineuse, et bénéficiant d'une documentation histologique hépatique2,3. Globalement, l'infection par le VIH, et plus encore l'immunodépression induite par cette infection, apparaissent comme étant un facteur de risque indépendant d'évolution vers la fibrose ou la cirrhose, au même titre qu'un âge supérieur à 25 ans au moment de la contamination ou une consommation d'alcool importante. A partir des principales études publiées, une méta-analyse récente4 conforte cet impact négatif de l'infection par le VIH, les patients coinfectés ayant un risque relatif 2 fois plus important d'évolution vers la cirrhose histologique par rapport aux patients infectés par le VHC seul.

Schématiquement, on peut estimer à partir des différents travaux existants le risque de survenue d'une cirrhose histologique chez les sujets coinfectés VIH-VHC à près de 15% à 7 ans, 25% à 15 ans, 35% à 20 ans et 50% à 25 ans (contre moins de 10% avant 15-20 ans chez les sujets infectés par le VHC seul).
Sur un plan clinique, le risque de survenue d'une décompensation hépatique chez les patients hémophiles est 6 à 7 fois plus grand pour les sujets coinfectés par rapport à ceux infectés par le VHC seul. Ces données sont à mettre en rapport avec les taux de mortalité d'origine hépatique observés non seulement chez les hémophiles (6,5% à 25 ans en cas de coinfection versus 1,4% en cas d'infection VHC isolée), mais également chez les patients toxicomanes ou anciens toxicomanes infectés par le VIH, où cette mortalité d'origine hépatique représenterait la cinquième cause de décès dans certains pays d'Europe, voire jusqu'à 50% des décès dans certaines cohortes plus limitées. Ces données sont loin d'être figées, si l'on considère que la très grande majorité des patients infectés par le VIH et le VHC ont au plus une ancienneté de coinfection d'environ 20 ans (une douzaine d'années d'évolution de l'infection VIH avant l'ère des trithérapies et 7 ans depuis), comme le confirment les études épidémiologiques récentes5, ce qui est encore inférieur au délai médian estimé d'apparition des cirrhoses en cas de coinfection.

Répercussions extra-hépatiques et hépatotoxicité médicamenteuse

En parallèle des répercussions hépatiques proprement dites, plusieurs atteintes extra-hépatiques ont été décrites au cours de l'infection chronique par le VHC. Parmi ces atteintes, la cryoglobulinémie mixte, les glomérulonéphrites, le diabète, les lymphomes B et diverses affections auto-immunes ont été également rapportées dans le cadre de la coinfection VIH-VHC. Une étude récente tendrait à montrer que la plupart de ces affections surviendraient plus fréquemment chez les patients coinfectés par rapport à ceux infectés par l'un ou l'autre de ces 2 virus, en particulier au niveau rénal6.
Enfin, l'impact clinique de la coinfection VIH-VHC se mesure également sous traitements, qu'ils soient anti-VIH ou anti-VHC. Ainsi, il devient de plus en plus clairement établi que l'infection par le VHC est un facteur de risque d'hépatotoxicité sous traitement antirétroviral, même si ce type d'effets indésirables n'affecte significativement qu'une proportion limitée de patients (moins de 10%). Si, dans certains cas, il a pu être craint que ces épisodes d'hépatotoxicité s'accompagnent d'une accélération de l'évolution de l'hépatite chronique C, d'autres données récentes tendent à montrer que cela n'est que rarement le cas. Par ailleurs, quelques travaux préliminaires ont émis l'hypothèse que le VHC pourrait jouer un rôle facilitateur dans la survenue de lipoatrophie sous traitement antirétroviral, ce qui reste à confirmer à plus large échelle, de même que les quelques cas de cytopathie mitochondriale survenus sous bithérapie anti-VHC.

La coinfection VIH-VHC est donc beaucoup plus que la simple somme de deux infections virales, du fait de l'intrication et de la potentialisation des pathologies induites par ces deux virus, à tel point que certains auteurs ont proposé de classer le VHC comme agent opportuniste à part entière. Outre le fait que l'infection par le VHC ne saurait plus être négligée, ces constatations soulignent la nécessité d'une stratégie globale de prise en charge des sujets coinfectés, et non d'une gestion distincte de deux infections, qu'elle soit séquentielle ou parallèle.

Principales caractéristiques épidémiologiques, paracliniques et cliniques de la coinfection VIH-VHC

coinfection VIH-VHC

comparateur

transmission par voie sexuelle

risque probablement accru de transmission sexuelle du VHC (11 études vs 2) mais pas du VIH

infections VHC et VIH seules

transmission materno-foetale

risque majoré 3 à 4 fois de transmission du VHC de la mère à l'enfant (jusqu'à 25%), surtout si lymphocytes CD4 maternels bas et charge virale VHC élevée

infection VHC seule

charge virale VHC

majorée (de 0,5 à 1,8 log), avec peut-être une corrélation inverse avec le statut immunitaire (4 études vs 4)

infection VHC seule

atteinte hépatique histologique

accélération de l'évolution histologique de l'hépatite C (risque d'évolution vers la cirrhose 2 à 4 fois plus important, durée médiane estimée d'évolution vers la cirrhose 26 vs 38 ans)

infection VHC seule

atteinte immunitaire

pas de diminution accélérée des lymphocytes CD4 sanguins

infection VIH seule

restauration immunitaire CD4 sous traitement ARV

possiblement moins bonne (1 étude)

infection VIH seule

décompensation hépatique clinique

risque plus important (jusqu'à 6 fois plus important chez les hémophiles avec une évolution en 15 à 20 ans)

infection VHC seule

sida et/ou décès sida

probablement pas de sur-risque (7 études vs 3)

infection VIH seule

morbidité(autre que sida et atteinte hépatique directe)

- évolution générale et fonctionnelle moins bonne (2 études)
- possible sur-risque d'atteintes auto-immunes (1 étude)

infection VIH seule

mortalité hépatique

sur-risque de mortalité d'origine hépatique, croissant depuis la mise à disposition de traitements antirétroviraux hautement actifs

infections VHC et VIH seules

tolérancedu traitement antirétroviral

- sur-risque de toxicité hépatique sous traitement antirétroviral (7 études vs 2)
- possible sur-risque de lipoatrophie sous traitement antirétroviral (2 études)

infection VIH seule

tolérance du traitement anti-VHC

possible risque de cytopathie mitochondriale sous interféron+ribavirine

infection VHC seule

pas de différence augmenté(e) diminué(e)



1 - Greub G, Lederberger B, Battegay M et al.
"Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection : the Swiss HIV cohort study"
Lancet, 2000, 356, 1800-5
2 - Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V et al.
"Liver fibrosis progression in HIV and hepatitis C virus coinfected patients"
Hepatology, 1999, 30
3 - Di Martino V, Rufat P, Boyer N et al.
"The influence of HIV coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users : a long-term retrospective cohort study"
Hepatology, 2001, 34, 1193-9
4 - Graham C, Baden L, Yu E et al.
"Influence of HIV infection on the course of hepatitis C virus infection : a meta-analysis"
Clin Infect Dis, 2001, 33, 562-9
5 - Thélot B, Pialoux G, Delhommeau A et al.
"Epidémiologie hospitalière des patients coinfectés par le VIH et le VHC"
BEH, 2000, 39, 1-5
6 - Monga H, Rodriguez-Barradas M, Breaux K et al.
"Hepatitis C virus infection-related morbidity and mortality among patients with HIV infection"
Clin Infect Dis, 2001, 33, 240-7