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n°99 - février-mars 02


Stratégies thérapeutiques face à l'infection par le VHB

Résistance, tolérance...et séroconversion HBe

Yves Benhamou
Service d'hépato-gastro-entérologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière (Paris)








Plus de 400 millions d'individus sont porteurs chroniques de l'antigène HBs, soit environ 5% de la population mondiale1. Chez les personnes infectées par le VIH, la prévalence de l'infection par le VHB est de 10% à 15%. L'hépatite chronique B fait toute la gravité de la maladie car elle expose les patients au risque de cirrhose et de ses complications : insuffisance hépatocellulaire, hémorragie digestive et, surtout, carcinome hépatocellulaire. La persistance d'un antigène HBe associé à une réplication virale B sont des facteurs associés à une progression de l'atteinte hépatique et représentent donc des facteurs de mauvais pronostic2. Ces conditions sont celles habituellement rencontrées chez les patients infectés par le VIH. Le principal objectif du traitement de l'hépatite chronique B est d'obtenir l'inhibition de la réplication du VHB et la séroconversion HBe.
Depuis environ une dizaine d'années, un certain nombre d'analogues nucléosidiques actifs contre les hepadnavirus et le VIH ont été développés. Ces nouveaux médicaments inhibent l'activité transcriptase inverse de l'ADN polymérase du virus de l'hépatite B. La lamivudine et l'adéfovir dipivoxil ont démontré une activité substantielle contre le VHB aussi bien chez les patients coinfectés par le VIH que chez les patients VIH négatifs.

La lamivudine, prescrite dans le cadre de traitements antirétroviraux (300 mg/j) chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB, permet une inhibition de la réplication virale B dans la majorité des cas (80%)3. Le principal inconvénient de la lamivudine est l'émergence de résistance du VHB. Cette résistance est due à des mutations dans le motif YMDD de l'ADN polymérase du VHB. Le taux de résistance du virus de l'hépatite B chez les patients infectés par le VIH est de 47% et 90% après 2 et 4 ans de traitement respectivement4.

L'action de l'adéfovir dipivoxil

L'adéfovir dipivoxil (ADV) est un analogue nucléosidique actif contre les hepadnavirus. Son mode d'action est comparable à celui de la lamivudine. In vitro, l'ADV a démontré son activité contre le VHB de souche sauvage, de souche mutée pré-core, mais également contre les virus B résistants à la lamivudine. Trois études récentes, menées chez l'homme, ont confirmé ces résultats in vivo. Dans toutes ces études, l'ADN VHB sérique a été quantifié par méthode de PCR dont le seuil de sensibilité est de 200 copies/ml.
Dans une étude pivotale, l'ADV à la dose de 10 mg ou 30 mg/jour a été comparé au placebo chez des patients non VIH infectés chroniquement par le VHB de souche sauvage5. Une réduction importante de l'ADN VHB sérique a été observée dans les groupes traités par ADV (-3,8 log copies/ml) comparativement au groupe traité par placebo (p < 0,0001). La diminution de l'ADN VHB sérique n'était pas significativement différente entre les groupes traités par 10 mg et 30 mg d'ADV. Parallèlement, le taux de séroconversion HBe sous ADV 10 mg/jour à un an était de 13% contre 6% dans le groupe placebo, et celui de séronégativation de l'antigène HBe était de 23% dans le groupe traité contre 17% dans le groupe placebo. Enfin, 50% des patients traités avaient une normalisation du taux d'ALT à la 48e semaine contre 16% dans le groupe placebo. Il n'existait pas de supériorité évidente de l'ADV à la dose de 30 mg par rapport à la dose de 10 mg/jour. Au plan virologique, aucun rebond de l'ADN VHB n'a été observé chez les patients sous traitement, et le séquençage de l'ADN VHB sérique polymérase n'a détecté aucune nouvelle mutation à la 48e semaine. La tolérance du traitement était excellente. Il n'y avait pas plus d'effets secondaires de l'ADV 10 mg/jour par rapport au placebo. En revanche, à la dose de 30 mg/jour, une augmentation de la créatinine de plus de 40 micromol/l a été observée dans 8% des cas contre 0% à la dose de 10 mg. A fortes doses (30, 60 et 120 mg/jour), l'ADV peut être à l'origine d'une néphropathie tubulaire modérée, régressive à l'arrêt du traitement. Elle se caractérise par une augmentation de la créatininémie, le plus souvent précédée et associée à une hypophosphorémie. Ces anomalies n'ont pas été observées après plus d'un an de traitement par ADV à la dose de 10 mg/jour. Ainsi, la dose optimale d'ADV pour le traitement de l'hépatite chronique B est de 10 mg/jour.

L'ADV à la dose de 10 mg/jour s'est avéré également efficace pour le traitement de l'hépatite chronique B à virus pré-core muté6. Une diminution de l'ADN VHB de près de 4 log, après un an de traitement, a été observée chez les patients traités par ADV contre 1,35 log copies/ml chez les patients traités par placebo (p < 0,0001). En utilisant les méthodes PCR sensibles de détection de l'ADN (200 copies/ml), 51% des patients avaient un ADN indétectable à la 48e semaine de traitement. De même, 72% avaient normalisé le taux d'ALT sérique sous traitement par ADV contre 29% dans le groupe placebo. Au plan histologique, 64% des patients avaient une amélioration du score nécrotico-inflammatoire (Knodell) contre 33% dans le groupe placebo (p = 0,0002). Dans cette étude, la tolérance de l'ADV à la dose de 10 mg/jour était excellente. Aucun patient n'a présenté d'anomalie de la créatininémie ni de la phosphorémie. Comme dans l'étude menée chez les patients infectés par le VHB de souche sauvage, le séquençage de l'ADN polymérase après un an de traitement n'a montré aucune mutation pouvant conférer une résistance du VHB à l'ADV.

Résistance à la lamivudine

L'ADV a été également testé chez des patients porteurs d'une infection chronique par le VHB de souche résistante à la lamivudine7. Trente-cinq patients coinfectés par le VIH et le VHB, recevant de la lamivudine à la dose de 300 mg/jour dans le cadre de leur traitement antirétroviral, ont reçu 10 mg/jour d'ADV pendant une période de deux ans. Le traitement antirétroviral, incluant la lamivudine, était maintenu. L'ADN VHB diminuait de plus de 4 log copies/ml et plus de 5 log copies/ml après un et deux ans de traitement, respectivement. Aucun patient n'avait présenté de rebond de la réplication virale B sous traitement. Cependant, des interruptions transitoires de traitement s'accompagnaient d'une remontée du taux d'ADN VHB.
Les transaminases, après une augmentation transitoire entre la 12e et la 24e semaine, diminuaient de façon significative. A partir de la 60e semaine de traitement, le taux d'ALT sérique était significativement plus bas comparativement au taux pré-thérapeutique (p < 0,01). Quatre patients ont eu une séro-négativation de l'antigène HBe, 2 patients ont fait une séroconversion HBe et 10 patients avaient un ADN indétectable à la PCR (< 200 copies/ml). Parmi les 15 patients qui ont eu deux biopsies hépatiques, l'une réalisée avant traitement par ADV et l'autre à un an du traitement, une amélioration de l'activité nécrotico-inflammatoire a été notée chez 8 patients et une stabilité des lésions chez 7 patients. Ainsi, il y avait une diminution de l'activité nécrotico-inflammatoire de près de 50% après un an de traitement (activité selon la classification Métavir à l'inclusion = 1,5, après un an de traitement = 0,7 ; p < 0,01).
Dans le même temps, on n'a noté aucune modification significative du taux de CD4 et de la charge virale VIH. Le génotypage de l'ADN polymérase du VHB et de la transcriptase inverse du VIH, réalisé à l'inclusion, à la 12e, à la 24e et à la 48e semaine, n'a montré aucune mutation pouvant conférer une résistance de ces deux virus à l'ADV. Enfin, la tolérance était excellente (notamment, il n'y a pas eu d'insuffisance rénale imputable à l'ADV). Actuellement, dans le cadre de programmes de dispensation de cette molécule, de nombreux patients sont traités par ADV à la dose de 10 mg/jour. Après plus de 130 semaines de traitement, aucune résistance du virus de l'hépatite B n'a été observée.
Ainsi, l'ADV à la dose de 10 mg/jour permet un contrôle rapide et efficace de la réplication du VHB. Cette efficacité persiste dans le temps et le traitement prolongé par ADV n'entraîne pas de résistance du VHB, avec un profil de tolérance excellent.

Vers des combinaisons thérapeutiques ?

Les nouvelles molécules analogues nucléosidiques - particulièrement la lamivudine et l'adéfovir dipivoxil - ont montré une efficacité remarquable contre la réplication du VHB. Cependant, ces molécules ne s'accompagnent que d'un très faible taux de séroconversions HBe. Par ailleurs, la lamivudine en monothérapie présente un risque important d'induire des résistances du VHB, particulièrement chez les patients coinfectés par le VIH. Le VHB résistant à la lamivudine peut être parfois à l'origine d'une hépatite sévère, voire fatale, notamment chez les patients cirrhotiques. L'adéfovir dipivoxil ne semble pas entraîner de résistance après plus de deux ans de traitement en monothérapie, tout en conservant une efficacité remarquable.
Le champ de la recherche thérapeutique permet d'espérer de nombreuses autres molécules actives contre le VHB dans un avenir proche. Il est probable que, dans le futur, on s'oriente vers des combinaisons thérapeutiques anti-VHB pouvant associer deux analogues nucléosidiques ou un immunomodulateur et des analogues nucléosidiques. Ces combinaisons thérapeutiques pourraient améliorer de façon substantielle les taux de séroconversion HBe, voire Hbs.



1 - Maddrey WC
"Hepatitis B : an important public health issue"
Clin Lab, 2001, 47, 51-5
2 - Lok ASF
"Hepatitis B infection : pathogenesis and management"
J Hepatol, 2000, 32, 89-97
3 - Benhamou Y, Katlama C, Lunel F et al.
"Effects of lamivudine on replication of hepatitis B virus in HIV-infected men"
Ann Intern Med, 1996, 125, 9, 705-12
4 - Benhamou Y, Bochet M, Thibault V et al.
"Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV-infected patients"
Hepatology, 1999, 30, 1302-6
5 - Marcellin P, Chang T-T, Lim SG et al.
"A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Patients with HBeAg + Chronic Hepatitis B"
Hepatology, 2001, 4, 340A
6 - Hadziyannis SJ.
"GS-98-438 a double-blind, randomized, placebo-controlled study of adefovir dipivoxil (adv) for presumed precore mutant chronic hepatitis b : 48 week results"
J Hepatol, 2002 (in press)
7 - Benhamou Y, Bochet M, Thibault V et al.
"Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudine-resistant hepatitis B virus : an open-label pilot study"
Lancet, 2001, 358, 718-23