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n°99 - février-mars 02


Particularités cliniques et biologiques de l'hépatite virale B au cours de la coinfection par le VIH

Replication virale, sécérité de l'hépatopathie, facteurs d'aggravation...

Hélène Fontaine
Service d'Hépatologie, Hôpital Necker (Paris)








Les virus de l'hépatite B (VHB) et de l'immunodéficience humaine (VIH) partagent les mêmes voies de transmission. Cette superposition des groupes à risque rend compte d'une fréquence élevée de la coinfection VIH-VHB. L'importance des interactions entre ces deux virus a été récemment soulignée, d'une part par l'augmentation de l'espérance de vie des patients infectés par le VIH depuis l'utilisation des multithérapies antirétrovirales et, d'autre part, depuis la survenue d'échappements fréquents du VHB à la lamivudine chez les patients coinfectés. Ces deux événements ont révélé l'importance pronostique de l'hépatite B chronique chez les patients coinfectés. Il est donc important de comprendre l'impact réciproque de ces deux virus en termes épidémiologiques et cliniques afin de prendre en charge au mieux les patients coinfectés.

Epidémiologie

Le pourcentage de patients ayant un Ag HBs positif est supérieur chez les patients VIH-positifs par rapport aux patients VIH-négatifs : 10% versus 1 à 2%, respectivement1. Ce pourcentage est peut-être sous-estimé par les examens sérologiques, si l'on considère la possibilité d'infection B "occulte" (réplication virale prouvée par la recherche positive de la virémie en l'absence d'Ag HBs détectable). De même, le pourcentage de patients ayant des critères sérologiques d'hépatite B "guérie" est supérieur en cas d'infection par le VIH : environ 80 à 90% des patients infectés par le VIH ont été exposés au VHB. L'augmentation de la prévalence du VHB chez les patients infectés par le VIH s'explique par des modes de contamination communs - sexuels et parentéraux (transfusion sanguine, toxicomanie par voie intraveineuse ou nasale, contamination materno- foetale...).

Aspects cliniques de l'hépatite B en cas de coinfection

L'imunosuppression liée à l'infection par le VIH modifie l'histoire naturelle de l'infection virale B. L'hépatite aiguë est moins souvent symptomatique chez les patients infectés par le VIH que dans la population générale : un ictère est plus fréquemment observé chez les patients VIH-positifs. Le taux de passage à la chronicité est supérieur chez les patients infectés par le VIH après l'épisode d'hépatite B aiguë par rapport à la population générale : 20 à 90% versus 2 à 7%, respectivement en fonction des différentes études. Le risque d'infection chronique est significativement associé au statut immunitaire : les patients développant une infection chronique ont un taux de CD4 significativement inférieur à celui des patients évoluant vers une clairance de l'Ag HBs. Une coinfection simultanée par le VIH et le VHB augmente également le risque de chronicité du fait de l'immunosuppression plus importante que celle observée en cas d'infection par le VHB chez un sujet précédemment infecté par le VIH.

Réplication virale VHB en cas de coinfection

La coinfection par le VIH est responsable d'une réplication virale plus importante liée à l'immunosuppression. Le pourcentage de patients porteurs chroniques de l'Ag HBs ayant un Ag Hbe positif est supérieur chez les patients coinfectés que chez les patients monoinfectés2. La virémie quantitative du VHB est également supérieure dans ce sous-groupe de la population. Cette variation ne semble pas dépendre du taux de CD4 mais plutôt du stade CDC de l'infection par le VIH2. De même, la coinfection par le VIH diminue la fréquence des arrêts spontanés de réplication virale et augmente celle des réactivations virales définies par la réapparition de l'Ag Hbe - mais aussi parfois par la réapparition de l'Ag HBs, en cas de détérioration immunitaire : les épisodes de réactivation sont observés chez un tiers des patients, et parfois à l'origine d'exacerbations sévères de l'hépatopathie.

Sévérité de l'hépatopathie

L'hépatopathie est plus sévère chez les patients coinfectés par le VIH que chez les patients monoinfectés et ce, indépendamment d'une coinfection par le VHD ou d'une surconsommation d'alcool, ainsi que cela a été montré dans une population de patients toxicomanes. Ceci peut sembler paradoxal chez des patients ayant un déficit immunitaire, puisque la pathogénie des lésions secondaires au VHB est principalement immunomédiée ; cette constatation rend probablement compte d'une modification de la pathogénicité de l'infection par le VHB dans un contexte d'immunosuppression, avec l'apparition d'une cytotoxicité directe du virus.
Cette hypothèse s'appuie sur l'observation de formes rapidement évolutives de l'infection par le VHB spécifiques d'un contexte d'immunosuppression : la fibrose hépatique cholestasiante3. Ce syndrome associe une fibrose extensive, une cholestase, l'absence de nécrose et évolue en quelques semaines à quelques mois vers l'insuffisance hépatique terminale liée à l'accumulation massive d'antigènes viraux dans les hépatocytes (liée à une multiplication virale intense favorisée par le déficit immunitaire) entraînant une paralysie des transports cellulaires et la mort des hépatocytes.
Les lésions histologiques hépatiques secondaires à l'infection par le VHB rapportées chez les patients coinfectés par le VIH sont marquées par une diminution de l'activité nécrotico-inflammatoire et une augmentation des lésions de fibrose par rapport à la population générale4. A l'immunomarquage, l'expression intra-hépatique de l'Ag HBc est plus marquée que chez les patients VIH négatifs. Le pourcentage d'évolution vers la cirrhose est supérieur chez les patients coinfectés par rapport aux patients monoinfectés et cette différence explique l'augmentation de la morbidité et de la mortalité de cause hépatique chez les patients coinfectés.
Ceci souligne le caractère indispensable du dépistage de l'hépatite virale B (comme de l'hépatite virale C) chez les patients infectés par le VIH et la réalisation systématique d'une biopsie hépatique (en dehors des situations de cirrhose évidente sur des arguments cliniques, biologiques ou morphologiques) afin d'apprécier l'importance des lésions d'activité et de fibrose qui guidera les indications thérapeutiques.

Coinfections VIH-VHB / VHD / VHC

En cas de surinfection par le virus de l'hépatite D (VHD) d'une hépatite B chronique, on observe chez le patient immunocompétent une inhibition de la réplication du VHB avec l'apparition d'AC HBe, la disparition de l'Ag HBe, l'absence de virémie B détectable, voire la disparition de l'Ag HBs alors que la virémie VHD devient détectable. Chez les patients coinfectés par le VIH, l'immunosuppression liée au VIH lève l'effet inhibiteur de l'infection delta sur la multiplication virale B5. L'ADN du VHB - et, parfois, l'antigène HBe - peut être détectable et l'antigénémie delta, habituellement de courte durée chez le patient immunocompétent, peut persister. L'étude en immunohistochimie de l'antigène delta sur la biopsie hépatique suggère une plus forte réplication virale en cas de coinfection par le VIH, qui pourrait expliquer l'évolution plus sévère de l'hépatopathie B-D dans cette population.
De même, chez le patient immunocompétent, en cas de coinfection par le VHB et le VHC, on observe un équilibre de réplication entre ces deux virus, en général au profit du VHC : absence de virémie B détectable et virémie VHC positive. Chez les patients VIH positifs, en cas de coinfection, on peut observer une multiplication simultanée des deux virus.

Facteurs d'aggravation de l'hépatite B chronique

Chez les patients infectés par le VIH et le VHB, d'autres événements peuvent émailler l'évolution de l'hépatopathie. Un épisode d'aggravation survenant au moment d'une dégradation du statut immunitaire peut être lié à une fibrose hépatique cholestasiante.
Chez des patients coinfectés par le VIH, un épisode d'hépatite médicamenteuse peut aussi aggraver la situation. En effet, les patients coinfectés sont souvent traités par multithérapies antirétrovirales potentiellement hépatotoxiques, et l'existence d'une hépatopathie sous-jacente (liée à une hépatite virale B ou C) est un facteur de risque reconnu de toxicité médicamenteuse, notamment aux inhibiteurs de protéase ou aux analogues non nucléosidiques6.
Un épisode de réactivation spontanée peut être à l'origine d'une exacerbation de l'hépatopathie préexistante. De même, au cours des échappements du VHB à la lamivudine, des tableaux d'hépatite aiguë ou de fibrose cholestasiante responsables d'aggravations de la fonction hépatique ont été décrits. Cette circonstance est d'autant plus fréquente que les échappements sont plus fréquents chez les patients infectés par le VIH que dans la population générale, que les patients infectés par le VIH ont été traités de façon précoce par lamivudine le plus souvent à visée anti-VIH (et par conséquent ont eu une durée de traitement par lamivudine prolongée, ce qui a été reconnu comme un facteur de risque d'échappement), et que l'existence d'un déficit immunitaire est un facteur de risque d'échappement (probablement par le biais d'une virémie pré-thérapeutique élevée, également facteur de risque d'échappement).
Il a également été décrit des épisodes d'exacerbation de l'hépatopathie induits par la multithérapie, liés probablement à la restauration immunitaire. En effet, du fait du mécanisme principalement immunomédié du VHB, une amélioration du statut immunitaire liée à l'efficacité d'un traitement antirétroviral peut être responsable d'hépatites sévères au moment du rebond immunitaire au cours de l'hépatite chronique B (comme au cours de l'hépatite chronique C).
Enfin, une hépatite liée à la consommation excessive d'alcool (principalement chez les patients contaminés par toxicomanie, en cas de relais de leur addiction par l'alcool), à la prise de toxiques (par hépatotoxicité directe comme la métamphétamine, l'ectasy ou la buprénorphine ou par hépatotoxicité indirecte : hépatite de choc après prise de cocaïne ou de "poppers") ou à une prise médicamenteuse autre que la multithérapie antirétrovirale peut venir compliquer ce tableau. La prise en charge addictologique est donc indispensable chez ces patients.
L'interaction de ces différents facteurs d'aggravation explique la difficulté à réaliser un diagnostic précis au cours d'un épisode aigu d'aggravation. Il est nécessaire de prendre en compte tous ces facteurs et de leur intrication.

Actuellement, d'après la plupart des études effectuées, il ne semble pas exister d'influence du VHB sur l'évolution de l'infection par le VIH.

En résumé, la coinfection par le VIH modifie les caractéristiques épidémiologiques et l'histoire naturelle de l'hépatite virale B, probablement à cause de la majoration de la réplication virale liée à l'immunosuppression. L'augmentation de la prévalence de l'infection par le VHB, le caractère péjoratif de son évolution (formes chroniques et évolution cirrhogène plus fréquentes) soulignent l'importance du dépistage systématique chez les patients infectés par le VIH et de la prise en charge de cette coinfection, ceci d'autant plus que, depuis l'utilisation des multithérapies antirétrovirales, l'augmentation de la durée de survie des patients révèle une augmentation de la morbidité et de la mortalité liées au VHB.

Principales caractéristiques de l'hépatite B chez le sujet infecté par le VIH

  • prévalence accrue de l'infection chronique et passée
  • modifications de l'expression sérologique des hépatites
  • réplication virale majorée
  • réactivation virale fréquente, arrêt spontané rare de la multiplication virale
  • sévérité des lésions histologiques (cirrhoses), plus fréquentes et plus rapides
  • hépatite fibrosante cholestatique (VHB directement cytopathogènes)
  • augmentation de la mortalité liée à l'hépatopathie



1 - Ockenga J, Tillmann HL, Trautwein C et al.
"Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value"
J Hepatol, 1997, 27, 18-24
2 - Gilson RJ, Hawkins AE, Beecham MR et al.
"Interactions between HIV and hepatitis B virus in homosexual men : effects on the natural history of infection"
AIDS, 1997, 11, 597-606
3 - Lau JYN, Bain VG, Davies SE et al.
"High-level expression of hepatitis B viral antigens in fibrosing cholestatic hepatitis"
Gastroenterology, 1992, 102, 956-62
4 - Goldin RD, Fish DE, Hay A et al.
"Histological and immunohistochemical study of hepatitis B virus in HIV infection"
J Clin Pathol, 1990, 43, 203-5
5 - Housset C, Pol S, Carnot F et al.
"Interactions between HIV-1, hepatitis delta virus and hepatitis B virus infection in 260 chronic carriers of hepatitis B virus"
Hepatology, 1992, 15, 578-83
6 - Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD
"Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection"
JAMA, 2000, 5, 74-80