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n°99 - février-mars 02


VIH - TRAITEMENTS

Nouveaux arguments contre un début précoce du traitement antirétroviral

Jean-Paul Viard
Service d'immunologie clinique, Hôpital Necker (Paris)






HIV viral load response to antiretroviral therapy according to the baseline CD4 cell count and viral load
Phillips A.N., Staszewski S., Weber R., Kirk O., Francioli P., Miller V., Vernazza P., Lundgren J.D., Ledergerber B. for the Swiss HIV Cohort Study, the Frankfurt HIV Clinic Study and the EuroSIDA Study Group
JAMA, 2001, 286, 2560-2567

Selon une étude parue dans le JAMA, il n'y a pas de bénéfice à débuter “précocément” le traitement antirétroviral, puisque les niveaux de départ des lymphocytes T CD4 et de la charge virale ne seraient corrélés ni avec l'obtention d'un succès virologique, ni avec la survenue d'un échappement au traitement.

Point n'est besoin de rappeler ici les données du difficile problème qui consiste à déterminer le moment le plus opportun pour débuter un traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH asymptomatiques. Les grandes cohortes peuvent apporter des réponses pertinentes à cette question en observant l'évolution de nombres importants de patients traités à différents moments de l'histoire naturelle de l'infection.
L'étude menée par Phillips et coll. s'est ainsi donné pour but de clarifier le bénéfice d'un traitement antirétroviral actif en fonction des données immunovirologiques de départ, en dehors du contexte des essais thérapeutiques. Les données ont été recueillies dans trois cohortes observationnelles (EuroSIDA, la cohorte Suisse et la cohorte de Francfort), réunissant 3430 patients initialement non traités et débutant une trithérapie, dont 3226 ont pu être analysés. Le critère principal de l'étude était l'évolution de la charge virale plasmatique : obtention d'une valeur inférieure à 500 copies d'ARN/ml (seuil choisi pour tenir compte de l'hétérogénéité des techniques de mesure dans les différentes cohortes) et observation d'un rebond au-dessus de ce seuil. L'analyse a été construite pour déterminer si débuter le traitement à différents niveaux de CD4 et de charge virale influençait la survenue de ces événements, étant entendu que plusieurs facteurs étaient pris en compte pour l'ajustement dans un modèle de Cox (âge, sexe, mode de contamination, année de traitement, prescription d'une tri- ou d'une quadrithérapie, utilisation de saquinavir (Invirase ®) comme seule antiprotéase).

Avec un suivi médian de 119 semaines, on constate que 85% des patients ont vu leur charge virale descendre en-dessous de 500 copies/ml à 32 semaines. Que le traitement ait été débuté au-dessous de 200 CD4/mm3 ou entre 200 et 350 CD4/mm3 ne modifiait pas le "risque" relatif d'obtenir ce résultat, en comparaison avec les patients débutant le traitement au-dessus de 350 CD4/mm3, pris comme référence (risques relatifs respectifs de 1,08 [intervalle de confiance à 95% - IC95 - : 0,98-1,21] et 0,94 [IC95 : 0,84-1,04] par rapport à cette référence). De même, commencer le traitement avec une charge virale comprise entre 4 et 5 log ou supérieure à 5 log n'entraînait pas réellement de différence de résultats virologiques par rapport à un traitement initié en-dessous de 4 log (risques relatifs respectifs de 0,95 [IC95 : 0,84-1,07] et 0,65 [IC95 : 0,58-0,74] par rapport à cette référence), puisque la probabilité d'obtenir une chute de la charge virale à moins de 500 copies/ml était la même dans les 3 groupes à 32 semaines. Enfin, l'observation d'un rebond au-dessus de 500 copies/ml pendant le suivi (24% des sujets à 81 semaines) n'était pas influencée par le compte de CD4 ou la charge virale initiale, stratifiés comme indiqué ci-dessus. Les résultats étaient inchangés en adoptant une stratification plus fine de la charge virale, ou en excluant de l'analyse les patients au stade sida.
Par ailleurs, il existait bien une différence d'évolution clinique entre les 3 groupes établis selon le compte initial des lymphocytes CD4, puisque la fréquence des événements classant sida était de 8,3 pour 100 patients-années chez les sujets ayant au départ moins de 200 CD4/mm3, contre 2,3 et 1,8 pour 100 patients-années chez les sujets inclus dans les 2 autres tranches de valeurs de CD4 (p < 0,001, en comparant au groupe de CD4 le plus élevé). De même, une mortalité légèrement supérieure a été observée dans ce groupe : 2,9 pour 100 patients années, contre 1,0 et 0,7 (p < 0,001, même comparaison).
La conclusion de cette étude est qu'il n'y a pas de bénéfice à débuter "précocément" le traitement antirétroviral, puisque les niveaux de départ des lymphocytes T CD4 et de la charge virale n'influençaient ni l'obtention d'un succès virologique, ni la survenue d'un rebond. La différence de progression clinique, qui ne concerne que la tranche de CD4 la plus basse comparée aux 2 autres, est interprétée par les auteurs comme reflétant simplement l'inertie de la restauration immune : les patients les plus immunodéprimés ont le temps de voir apparaître des complications avant que leurs lymphocytes CD4 ne remontent, sous l'action du traitement.

Ces résultats sont à rapprocher de ceux présentés dans le même numéro du JAMA par Hogg et coll.1 (cohorte de patients suivis à Vancouver), qui montrent, sur 1219 sujets initialement non traités, débutant une trithérapie et suivis pendant 3 ans, une surmortalité chez les sujets les plus immunodéprimés, multipliée par 6,67 (IC95 : 3,61-22,34) chez ceux ayant moins de 50 CD4/mm3 et par 3,41 (IC95 : 1,93-6,03) chez ceux ayant entre 50 et 200 CD4/mm3, par rapport à ceux en ayant plus de 200/mm3, sans aucune différence dans les strates de CD4 au-delà de 200/mm3. Une analyse multifactorielle, prenant en compte le stade sida, l'utilisation d'antiprotéases et la charge virale plasmatique, a montré que seule la valeur initiale des lymphocytes CD4 était prédictive de la mortalité.
Récemment, Sterling et coll.2 ont publié dans AIDS une analyse des patients suivis au Johns Hopkins Hospital à Baltimore, concluant à partir de 530 patients sous trithérapie, comparés à 484 patients non traités, suivis 22 mois, que la trithérapie n'apportait un bénéfice clinique qu'aux patients ayant au départ moins de 200 cellules CD4/mm3. En outre, l'analyse multifactorielle isolait le compte des lymphocytes CD4 comme la variable la plus prédictive des événements. La charge virale plasmatique (en particulier une charge virale supérieure à 4,7 log) n'influait sur l'évolution clinique que chez les sujets ayant initialement moins de 200 CD4/mm3.
On voit donc bien clairement les enseignements qui peuvent être tirés de ces études observationnelles : d'une part il n'y pas de bénéfice évident, en termes d'évolution clinique ou d'efficacité du traitement antiviral, à débuter une trithérapie avant 200 CD4/mm3, d'autre part c'est le compte des lymphocytes T CD4 qui est prédictif des événements. Ipso facto, exit la charge virale en tant que critère décisionnel de la mise sous traitement...

Ce n'est évidemment pas minimiser l'intérêt de ces travaux que de souligner l'absence de surprise que représente l'affirmation du caractère prédictif des complications à court ou moyen terme du compte des lymphocytes T CD4 : l'histoire naturelle de l'infection à été décrite avec ce marqueur. La charge virale, quant à elle, représente bien la menace qui pèse sur les lymphocytes T CD4 (menace d'autant plus lourde que les CD4 sont bas), et sa valeur prédictive est à plus long terme : les travaux initiaux de Mellors se projetaient à 6 ans du point de mesure initial. Une conclusion modérée serait qu'au minimum la charge virale devrait aider à établir le calendrier de suivi individuel des patients. On peut aussi rappeler que le VIH est la cause de la maladie et que de meilleurs marqueurs viraux pourraient servir à déterminer qui il faut traiter : la mesure du stock d'ADN proviral pourrait être ce marqueur3.
Quant à traiter tôt ou tard... Il est remarquable que ces résultats correspondent si bien aux attentes de tous : les traitements sont trop toxiques et trop chers, les traitements intermittents sont peut-être la solution d'avenir, sous-tendus par des approches d'immunothérapie, et l'on ne demande qu'à être conforté dans l'idée qu'il est inutile de traiter tôt.
Ceci appelle toutefois quelques remarques. Etre arrivé à 400 ou 500 CD4/mm3, a fortiori à 300 CD4/mm3, ne représente pas un point précoce de l'histoire de la maladie en ce qui concerne l'installation du déficit immunitaire, même si, dans une approche pragmatique purement clinique, cet énoncé reste raisonnable. Le suivi à plus long terme (5 à 10 ans, ordre de grandeur de nos perspectives de suivi actuelles) des patients initialement les plus immunodéprimés réservera peut-être des surprises en termes de survenue de complications néoplasiques, voire de contrôle de la charge virale et de nécessité d'adaptation du traitement. On est en effet en droit de poser l'hypothèse que la réponse immune spécifique contre le VIH peut avoir une influence sur la réplication virale résiduelle, et il n'est pas évident de dire aujourd'hui quel est le degré de restauration de celle-ci, si elle existe, chez des patients plus ou moins immunodéprimés au départ4. Ces questions ne sont pas résolues et ne sont probablement pas anecdotiques, surtout si on se place dans la perspective de futurs arrêts de traitement, qu'il est logique d'envisager si on pousse la logique de l'économie des médicaments antirétroviraux jusqu'au bout. Rien ne dit non plus que l'immunothérapie, spécifique ou non, sera également applicable à des patients plus ou moins immunodéprimés au moment du premier traitement.
L'impression pourrait donc être que la question risque actuellement - et pour combien de temps ? - d'être résolue par défaut, un peu comme dans la primoinfection : les médicaments n'étant pas assez bons ("pour la santé", contre le virus...), le bénéfice à court ou moyen terme n'étant évident que tardivement au cours de l'histoire de la maladie, on se satisfera d'arguments, certes pertinents, de l'ordre du "primum non nocere", pour gérer la réelle angoisse générée par la perspective d'un traitement antirétroviral indéfiniment poursuivi, attitude qu'il faut reconnaître comme étant peu tenable aujourd'hui. La recherche se donnant pour but la définition de stratégies thérapeutiques plus ambitieuses ne devra cependant pas être découragée par ces résultats.



1 - Hogg RS, Yip B, Chan KJ et al.
"Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy"
JAMA, 2001, 286, 2568-77
2 - Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD
"HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinial response to highly active antiretroviral therapy"
AIDS, 2001, 15, 2251-7
3 - Rouzioux C et al.
1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Buenos Aires, 2001 (Abstract A23)
4 - Al Harthi L, Siegel J, Spritzler J et al.
"Maximum suppression of HIV replication leads to the restoration oh HIV-specific responses in early HIV disease"
AIDS, 2000, 14, 761-70