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n°99 - février-mars 02


Enjeux thérapeutiques de la coinfection VIH-VHC

Eradication virologique, amélioration histologique... mais effets secondaires

Firouzé Bani-Sadr
service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Saint-Louis (Paris)








L'objectif optimal du traitement contre le virus de l'hépatite C (VHC) est l'éradication virologique, définie par un ARN VHC inférieur à 100 copies/ml six mois après l'arrêt du traitement. En effet, chez les sujets ayant une réponse soutenue, le risque de rechute est inférieur à 2% après un traitement par interféron (IFN) + ribavirine pendant 48 semaines. Cette éradication virologique, obtenue dans près de 50% des cas chez les patients monoinfectés VHC avec l'association interféron pégylé (Peg-IFN) et ribavirine, s'accompagne d'une amélioration histologique dans la majorité des cas. Malheureusement, cet objectif thérapeutique ne peut être actuellement obtenu chez de nombreux patients coinfectés VIH-VHC. En effet, ceux-ci présentent souvent des facteurs prédictifs de mauvaise réponse au traitement : génotype 1 ou 4, concentration sanguine d'ARN VHC élevée, score de fibrose élevée et immunodépression. Chez les patients au stade de cirrhose ou pré-cirrhose, l'objectif du traitement anti-VHC sera alors avant tout d'améliorer l'état histologique et de diminuer ainsi la morbidité et la mortalité.

L'objectif de l'éradication virologique

Chez les patients infectés par le VHC, l'association Peg-IFN et ribavirine constitue actuellement le traitement optimal de l'hépatite C. Des études de cinétique virale ont montré que la diminution de la charge virale VHC était plus élevée en cas d'administration quotidienne de l'IFN et était corrélée à la dose d'IFN, et ce notamment chez les patients infectés par le génotype 1. Les meilleurs résultats obtenus avec le Peg-IFN aux posologies supérieures à 1 microg/kg/semaine s'expliquent par :
- une demi-vie prolongée permettant d'obtenir des concentrations constantes pendant une semaine et de réduire le risque de non-contrôle de la réplication virale pendant les jours sans traitement comme cela s'observe avec l'IFN administré à 3 M UI x 3/semaine ;
- une augmentation de la posologie d'IFN administrée ;
- une adaptation de la posologie au poids du patient, le sous-dosage en IFN en cas de surpoids étant un facteur prédictif déjà connu de non-réponse au traitement.

L'ensemble des études réalisées avec le Peg-IFN alpha-2a ou alpha-2b chez les patients monoinfectés par le VHC montrent que l'efficacité est dose dépendante, avec un bénéfice démontré pour les posologies >= 1 microg/kg/semaine. Dans un essai randomisé comparant l'association Peg-IFN alpha-2b 1,5 microg/kg/semaine et ribavirine 800 mg/jour à l'IFN alpha-2b 3 M UI x 3/semaine et ribavirine 1000-1200 mg/jour, la réponse virologique à long terme était respectivement de 54% et 47%1. Les patients étaient porteurs d'un génotype 1 dans 68% des cas et d'une charge virale VHC > 2 millions de copies dans près de 70% des cas. La réponse virologique à long terme était comparable dans les 2 bras chez les patients porteurs d'un génotype 2 ou 3 : 82% versus 79%. Elle était supérieure dans le groupe comprenant l'IFN-Peg chez les patients porteurs d'un génotype 1 : 42% versus 33%. Les meilleurs résultats étaient obtenus chez les patients ayant un poids < 65 kg et étaient comparables dans les 2 bras de traitement : 62% versus 57%. La réponse virologique était également corrélée à la posologie de ribavirine ; les résultats étaient supérieurs chez les patients ayant reçu une posologie de ribavirine supérieure à 10,6 mg/kg. Ainsi, chez les patients sous Peg-IFN et recevant une posologie optimale de ribavirine (> 10,6 mg/kg/jour), la réponse à long terme était de 61% tout génotypes confondus et de 48% en cas de génotype 1.
Chez les patients coinfectés VIH-VHC, une étude ouverte évaluant l'association IFN-ribavirine chez 51 patients montrait une réponse soutenue dans 21% des cas2. Deux essais randomisés comparant l'association Peg-IFN et ribavirine à l'IFN 3 M UI x 3/semaine et ribavirine pendant 48 semaines sont en cours.

Amélioration histologique et bénéfice clinique du traitement anti-VHC

Une amélioration histologique et un bénéfice clinique peuvent être observés en dépit de l'échec virologique. Dans une étude ayant évalué les facteurs prédictifs d'une régression de la fibrose chez 1509 patients traités par IFN +/-ribavirine pendant 24 ou 48 semaines et suivis pendant 96 semaines, trois facteurs indépendants étaient identifiés : une réponse virale prolongée, la durée du traitement (48 semaines versus 24 semaines) et le stade de fibrose initial. Ainsi une régression à un stade F0/F1 chez des patients ayant un stade initial F2/F3/F4 était observée chez 42 +/- 6% des patients traités par IFN-ribavirine pendant 48 semaines, 38 +/- 6% de ceux traités par IFN monothérapie pendant 48 semaines versus moins de 10% chez les patients traités pendant 24 semaines par IFN-ribavirine ou IFN seul3.
Le bénéfice clinique du traitement anti-VHC a été démontré dans un essai randomisé comparant l'IFN 6 M UI x 3/semaine (n = 45) pendant 6 mois versus l'absence de traitement (n = 45) chez des patients monoinfectés VHC ayant une cirrhose non décompensée. Alors qu'une réponse virologique était observée uniquement dans 16% des cas chez les patients traités, le suivi à 8,7 ans montrait une réduction de l'incidence de l'hépatocarcinome (27% versus 73% ; p < 0,001) et de l'aggravation de la cirrhose (passage à un stade B ou plus du score de Child) (29% versus 56% ; p = 0,018). En analyse multivariée, l'IFN permettait de réduire de 75% l'incidence de l'hépatocarcinome et la progression vers un stade Child B ou C et de plus de 80% la mortalité4.
Ce bénéfice clinique de l'IFN a également été montré dans une étude française portant sur une cohorte de 103 patients ayant une cirrhose non décompensée, suivis pendant en moyenne 40 mois, 59 traités par IFN pendant 11 +/-6 mois (réponse à long terme dans 5% des cas) et 44 patients non traités. L'incidence à 4 ans de l'hépatocarcinome était respectivement de 5% versus 23% (p < 0,001), d'une décompensation oedémato-ascitique non liée à un hépatocarcinome de 11% versus 38% (p < 0,001) et la survie à 4 ans était de 92% versus 63% (p < 0,0001)5. Ainsi, en l'absence de réponse virologique, un traitement anti-VHC dont les modalités restent à définir (durée ? IFN en monothérapie ou association IFN/ribavirine ?) mériterait également d'être évalué en termes de bénéfice clinique chez les patients coinfectés VIH-VHC.

 La tolérance du traitement anti-VHC

Plusieurs études ont montré une incidence plus élevée des lipodystrophies chez les patients coinfectés VIH/VHC comparés aux patients monoinfectés VIH6 Le traitement anti-VHC semble également être associé à une augmentation du risque de toxicité mitochondriale7. En effet, premièrement la ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine et potentialise probablement la toxicité mitochondriale des autres analogues nucléosidiques ; deuxièmement, l'IFN a également une toxicité mitochondriale. Les effets secondaires liés à la toxicité mitochondriale décrits chez les patients ayant un traitement concomitant anti-VIH et anti-VHC sont les suivants :
- acidose lactique et/ou hyperlactatémie : Dans l'essai Ribavic comparant l'association Peg-IFN + ribavirine à l'IFN + ribavirine (ANRS HC 02), 6 patients sur les 400 inclus ont présenté une hyperlactatémie (4 symptomatiques dont 2 avec acidose lactique et 2 asymptomatiques). Le traitement antirétroviral comportait l'association d4T+ddI dans 5 cas. Les signes cliniques observés étaient un amaigrissement dans 3 cas, supérieur à 10 kg dans 2 cas, l'apparition ou l'aggravation d'une lipoatrophie dans 2 cas et, biologiquement, l'aggravation du bilan hépatique dans 3 cas, portant essentiellement sur la cholestase. Les lactates étaient entre 3,8 à 7,5 mM. Le traitement anti-VHC, arrêté dans les 4 cas symptomatiques, permettait une normalisation des lactates. La biopsie hépatique, réalisée dans 1 cas, montrait des lésions de toxicité mitochondriale qui ne préexistaient pas au traitement anti-VHC.
- pancréatite aiguë : Les patients traités par l'association ribavirine et ddI seraient particulièrement à risque. En effet, la ddI et la ribavirine sont synergiques in vitro avec une multiplication par plus de 80 de l'activité de la ddI. L'augmentation de l'efficacité de la ddI s'accompagne probablement aussi d'une plus grande toxicité. Tous les cas de pancréatite aiguë décrits chez les patients coinfectés sont survenus avec l'association ddI+ribavirine.
- anémie, notamment avec l'association AZT+ribavirine : dans l'essai Ribavic, il n'a pas été observé une majoration du risque d'anémie chez les patients traités par cette association.

Ainsi, compte tenu du risque de toxicité mitochondriale :
- l'association d4T+ddI+ribavirine doit être évitée dans la mesure du possible ;
- les enzymes pancréatiques doivent probablement être régulièrement surveillés en cas d'association ddI+ribavirine. L'intérêt d'une réduction de la posologie de la ddI mériterait d'être évalué ;
- en cas d'aggravation du bilan hépatique - notamment de la cholestase - sous traitement anti-VHC, une toxicité mitochondriale doit être évoquée et un dosage des lactates doit être réalisé.

Enfin, le traitement anti-VHC peut également avoir un impact sur les paramètres VIH, CD4 et ARN-VIH :
- une majoration de la lymphopénie, notamment des lymphocytes CD4, secondaire à l'IFN a été décrite. Dans l'essai Ribavic, la diminution des lymphocytes CD4 est en moyenne de 100/mm3. Il n'a pas été observé une augmentation du risque d'infections opportunistes ;
- un risque d'augmentation de l'ARN-VIH du fait de l'antagonisme décrit in vitro entre la ribavirine et l'AZT ou la d4T a été observé. Dans l'essai Ribavic, l'ARN VIH est demeuré stable ou a diminué dans près de 90% des cas.

 Les indications du traitement

Chez les patients monoinfectés par le VHC, l'instauration d'un traitement anti-VHC est recommandée en cas de score Métavir >= A2F1 ou >= A1F2. Chez les patients coinfectés VIH-VHC, le traitement anti-VHC doit être considéré :
- chez les patients ayant un score Métavir >= A1F1 et ayant des facteurs prédictifs de réponse au traitement anti-VHC (génotype 2 ou 3 ou un ARN VHC inférieur à 2 millions de copies) ;
- avant, dans la mesure du possible, l'instauration du traitement anti-VIH ;
du fait d'un risque d'hépatotoxicité sous bithérapie ou trithérapie antirétrovirale multiplié par trois comparé aux patients monoinfectés par le VIH ; d'un risque d'évolution vers la cirrhose, sous traitement antirétroviral, dans un délai parfois très court et dont les facteurs prédictifs ne sont pas connus ; d'un risque plus élevé d'effets secondaires liés aux interactions entre la ribavirine et les analogues nucléosidiques et, finalement, d'une adhérence au traitement probablement plus difficile à obtenir en cas de double traitement VHC et VIH.
Chez les patients ayant un génotype 1 ou 4 et un ARN VHC élevé, le traitement anti-VHC demeure décevant. L'absence de diminution de plus de 2 log de l'ARN VHC à S12 étant prédictive de l'absence de réponse virologique soutenue, la poursuite du traitement sera à proposer aux patients ayant un score de fibrose élevé. En attendant de nouvelles molécules comme les antiprotéases anti-VHC, l'objectif du traitement doit être alors de ralentir ou de freiner l'évolution de la maladie. Un traitement prolongé par Peg-IFN, en monothérapie ou en association avec la ribavirine, et/ou par cytokines ayant un effet antifibrosant, comme l'interleukine 10 ou l'interleukine 2, mériteraient d'être évalués.



1 - Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al.
"Peginterféron alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomized trial"
Lancet, 2001, 358, 958-65
2 - Landau A, Batisse D, Piketty C et al.
"Long term efficacy of combination therapy with interferon-a2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in HIV-infected patients"
AIDS, 2001, 15, 2149-55
3 - Poynard T, McHutchison J, Davis GL et al.
"Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C"
Hepatology, 2000, 32, 1131-7
 4 - Nishiguchi S, Shiomi S, Nakatani S et al.
"Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis"
Lancet, 2001, 357, 196-7
5 - Serfaty L, Aumaître H, Chazoullières O et al.
"Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis"
Hepatology, 1998, 27, 1435-40
6 - Zylberberg H, Nalpas B, Pol S, Brechot C, Viard JP
"Is there a relationship between hepatitis C virus infection and antiretroviral-associated lipoatrophy"
AIDS, 2000, 14, 2055
7 - Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S
"Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection"
Lancet, 2001, 357, 280-1