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n°80 - janvier 00


VIH - MUTATIONS

Résistance primaire aux antirétroviraux

Bernard Masquelier
Laboratoire de Virologie, CHU de Bordeaux, Groupe hospitalier Pellegrin (Bordeaux)




Reduced antiretroviral drug susceptibility among patients with primary HIV infection
Little S.J., Daar E.S., D’Aquila R.T., Keiser P.H., Connick E., Whitcomb J.M., Hellmann N.S., Petropoulos C.J., Sutton L., Pitt J.A., Rosenberg E.S., Koup R.A., Walker B.D., Richman D.D.
JAMA, 1999, 282, 12, 1142-49
HIV-1 drug resistance in newly infected individuals
Boden D., Hurley A., Zhang L., Cao Y., Guo Y., Jones E., Tsay J., Ip J., Farthing C., Limoli K., Parkin N., Markowitz M.
JAMA, 1999, 282, 12, 1135-41

Deux études parues récemment dans JAMA donnent une idée de la situation épidémiologique aux Etats-Unis en matière de « résistance primaire » aux antirétroviraux. Au-delà des problèmes d'interprétation des résultats, la question des stratégies à adopter reste posée.

Dans le contexte actuel de diffusion des tests génotypiques permettant l’étude de la résistance du VIH aux antirétroviraux, il est nécessaire de bien appréhender l’épidémiologie moléculaire de ces résistances. La notion de "résistance primaire" est fréquemment évoquée ; elle désigne de manière générale une résistance – phénotypique et/ou génotypique – installée avant tout traitement, plus ou moins à distance de la primo-infection en fonction des différentes populations étudiées. La deuxième notion apparaissant en corollaire est celle de la transmission de quasi-espèces VIH résistantes aux antirétroviraux. Cette transmission a été décrite par voie sexuelle, et également par transmission de la mère infectée à son enfant. La fréquence de ces transmissions et l’impact des résistances sur le traitement sont deux facteurs qui vont influer sur la prise en charge précoce des patients.

Deux études parues récemment dans le JAMA donnent une idée de la situation épidémiologique aux Etats-Unis dans les dernières années et posent des problèmes, tant sur le point de leur interprétation que sur les attitudes stratégiques pouvant en découler.

Dans la première étude, Boden et coll. ont étudié 80 patients (dont 94% d’homosexuels) récemment infectés par le VIH-1, dans 2 centres : New York et Los Angeles. La définition de l’infection récente utilisée correspondait biologiquement à un ARN VIH-1 positif avec une sérologie VIH négative ou en évolution, avec un test sérologique négatif dans les 120 jours avant l’inclusion dans l’étude. Les tests virologiques utilisés pour l’étude des résistances étaient le phénotype Virologic, avec une limite définissant la sensibilité d’un facteur 3 (ratio vis-à-vis de la souche contrôle, sauvage, pNL4.3), et le séquençage de la transcriptase inverse (TI) et de la protéase du VIH-1. Lorsque des discordances étaient présentes entre les résultats génotypiques et phénotypiques, un reséquençage était réalisé après dilution limite des produits de PCR, pour mettre en évidence d’éventuelles sous-populations minoritaires.

Pour 10 patients (12,5%), des mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) considérées par les auteurs comme majeures (M41L, K70R, M184V, L210W, T215Y/F, K219Q) ont été retrouvées ; ces mutations étaient le plus souvent isolées (8 patients sur 10). Pour les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les mutations majeures K103N, Y179D/E et Y188H/L étaient retrouvées chez 6 patients (7,5%) ; des mutations majeures de résistance aux inhibiteurs de la protéase (IP) étaient retrouvées chez 2 patients (2,5%) sur la protéase (mutations V82A et L90M). Pour ces 2 derniers patients, les patients sources identifiés étaient en échec de multithérapie.

Les résultats des tests phénotypiques étaient documentés pour 67 patients. Pour 85% de patients, ces résultats étaient expliqués par le génotype ; 8 patients avaient un phénotype résistant avec des mutations 184V ou 179E sur la TI. En revanche, 10 patients avaient des réductions modestes de sensibilité à l’indinavir, au nelfinavir ou à la delavirdine, sans mutations majeures au séquençage.

Trois virus présentaient un caractère de multirésistance aux antirétroviraux : un cas de résistance à la 3TC et aux INNTI, traité par AZT/3TC/indinavir, avec un rebond de la charge virale à 8 mois, un cas de résistance à l’AZT et aux IP (5 mutations V82A et L90M sur la protéase), un cas de résistance à l’AZT, aux INNTI et aux IP.

L’analyse en fonction des dates d’inclusion, de 1995 à 1999, montrait une augmentation de l’incidence des cas de virus résistants au cours du temps.

La deuxième étude (Little et coll.) concernait des patients inclus dans 5 centres (San Francisco, Los Angeles, Dallas, Denver, Boston), à moins d’un an de la séroconversion VIH ; 141 patients ont été inclus. Parmi eux, 80% avaient eu un syndrome compatible avec une primo-infection par le VIH pendant le mois précédant l’inclusion.

Le test phénotypique pratiqué était aussi le test Virologic, avec un seuil ici de 2,5 pour l’index de sensibilité. Le séquençage de la TI et de la protéase n’était pratiqué que pour les virus phénotypiquement résistants.

Une réduction de sensibilité d’un facteur 10 à au moins un antirétroviral était observée dans 3 cas (2%) : un cas avec une résistance aux INNTI, répondant bien à un traitement sans INNTI ; un cas de résistance à l’AZT et aux IP, ayant par la suite une mauvaise réponse à un traitement par d4T+3TC+nelfinavir ; un cas de résistance à la 3TC et aux IP, répondant mal à un traitement par AZT+3TC+indinavir. Dans les deux derniers cas, une réponse secondaire à un traitement incluant un INNTI était notée.

Une résistance phénotypique de plus bas niveau (index RVA entre 2,5 et 10) était présente de manière plus fréquente : chez 2% des patients pour les INTI, 10% pour les IP, et 16% pour les INNTI. Le génotype n’était explicatif que pour un de ces patients (mutation T215Y avec un index RVA à 8,4 pour l’AZT). Dans les autres cas, seules des mutations polymorphiques étaient notées sur la TI et la protéase. Les auteurs posaient la question d’une plus grande variabilité naturelle de la sensibilité du VIH à certains composés, en particulier les INNTI.

Ces deux études doivent être rapprochées de l’étude de Yerly et coll. (1) qui a décrit 10% de résistance aux inhibiteurs de la TI et 4% de résistance aux IP dans la cohorte helvétique : là aussi, certains variants VIH présentaient une résistance s’étendant à plusieurs classes thérapeutiques, pouvant entraîner un échec au traitement. Les données manquent en France concernant les patients en primo-infection. Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral, à distance de la primo-infection (>1 an), une étude multicentrique française (2) a récemment montré une prévalence faible des mutations de résistance aux INTI (1,5%); les cas de résistance primaire étaient en revanche plus nombreux chez les patients récemment infectés.

L’analyse des deux publications américaines pose en premier lieu le problème de l’interprétation des résultats. Concernant le génotype, les définitions des mutations majeures peuvent varier d’un groupe à l’autre, ce qui a peut-être entraîné une surestimation des prévalences dans l’étude de Boden et coll. Pour les résultats des génotypes, remarquons d’emblée que le seuil maximal de sensibilité n’est pas le même dans les deux publications, utilisant pourtant la même technique et publiées dans le même numéro du JAMA... Moins anecdotiques sont les fortes prévalences de résistance phénotypique de bas niveau rapportées dans l’étude de Little et coll. Une réflexion est indispensable sur la signification clinico-biologique de ces données qui doivent être confrontées aux données pharmacologiques des différentes molécules (concentrations actives plasmatiques ou intracellulaires...). Nous ignorons également la valeur prédictive de ces résistances " intermédiaires ", dans ou hors contexte de primo-infection.

Dans l’éditorial du JAMA, R. Pomerantz pose le problème des indications des tests de résistance génotypiques ou phénotypiques en pratique courante. Les recommandations récentes justifient en France l’utilisation des tests génotypiques chez les patients en échec de traitement. Dans le cadre de la primo-infection par le VIH, mais également chez les patients naïfs moins récemment infectés, une surveillance épidémiologique doit être maintenue pour évaluer l’impact de la pression thérapeutique sur la transmission des virus résistants. De telles études sont sans nul doute également nécessaires dans des régions où les antirétroviraux ne sont pas ou peu disponibles, conjointement à l’étude de la diversité du VIH, afin d’y proposer le plus tôt possible des traitements adaptés. - Bernard Masquelier



1 - Yerly S, Kaiser L, Race E et al.
" Transmission of antiretroviral- drug-resistant HIV-1 variants "
Lancet, 1999, 354, 729-33
2 - Descamps D, Costagliola D, Glaude G et al.
" Prevalence of resistance mutations in antiretroviral naive patients : French national study "
Antiviral therapy, 1999, 4, Suppl 1, 87