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n°37 - août 95


NUTRITION

Métabolisme lipidique et cytokines au cours de l'infection par le VIH

Isabelle Durack
Service de nutrition, Hôpital Bichat (Paris)






Decreased plasma concentration of HDL cholesterol in HIV-infected individuals are associated with immune activation.
Zangerle R., Sarcletti M., Gallati H., Reibneger G., Wachter, Fuchs D.
Journal of AIDS, 1994, 7, 1149-1156

Concentrations lipidiques et marqueurs de l'activation immunitaire ont été étudiés chez des patients à différents stades de l'infection VIH. L'hypertriglycéridémie est davantage décrite au stade sida, et contraste avec la diminution des concentrations de cholestérol (notamment du C-HDL) à la fois présente chez les patients au stade sida, mais également chez les patients asymptomatiques. La baisse du cholestérol-HDL pourrait être considérée comme un marqueur de l'évolution vers la maladie.

Des hypertriglycéridémies secondaires à une augmentation de synthèse des lipoproétines de très basse densité (VLDL) ou des hypocholestérolémies ont été rapportées au cours des infections bactériennes, parasitaires et virales, notamment pendant la phase aiguë de l'infection (1,2). L'infection virale chronique que constitue la maladie VIH est à l'origine d'une hypertriglycéridémie en rapport avec une diminution de la clairance des VLDL (par réduction de la lipoprotéine lipase) ou une augmentation de leur synthèse hépatique (3). Des cytokines ont été impliquées dans la genèse des anomalies lipidiques au cours des infections, notamment aiguës (4,5,6).

Certains travaux ont suggéré que le TNF (Tumor Necrosis Factor) (5) ainsi que l'interféron a (INFa ) étaient élevés au cours du sida. Cependant, d'autres études (3,4) n'ont pas trouvé d'élévation du TNF circulant au cours de l'infection VIH, peut-être parce que ce facteur, sécrété de façon pulsatile, est rapidement éliminé de la circulation.

Zangerle et coll. ont récemment étudié les relations entre concentrations lipidiques et cytokines en fonction du degré d'immunodépression d'individus à des stades différents de l'infection VIH. L'originalité du travail tient au choix et à la sensibilité des marqueurs d'activation immunitaire étudiés :

- forme soluble des récepteurs du TNF plasmatique (sTNF-R75) dont l'élévation au cours de la maladie VIH peut être le reflet des effets du TNFa ;

- néoptérine urinaire, témoin plus sensible de la formation endogène d'interféron g ;

- b 2 microglobuline;

- sous population lymphocytaire CD4.

Soixante-trois individus infectés par le VIH ont été recrutés parmi les consultants externes du Centre hospitalo-universitaire d'Innsbrück (Autriche) entre mars et avril 1992. Trente-quatre étaient asymptomatiques, 13 étaient atteints de candidose buccale ou porteurs de signes constitutionnels de la maladie, et 16 étaient porteurs de la maladie au stade du sida. Deux groupes ont été ensuite séparés sur la base d'une sous-population lymphocytaire CD4 moyenne (CD4 = 320/mm3).

Des concentrations plasmatiques basses ont été retrouvées pour le cholestérol total (<100 mg/dl), le cholestérol-HDL (C-HDL) (<35 mg/dl) et le cholestérol-LDL (C-LDL) (<100 mg/dl), chez respectivement 3,2 %, 46 %, et 56 % des sujets alors que les concentrations de triglycérides étaient augmentées (>170 mg/dl) chez 31,7 % de la population à tous les stades de l'infection. Cependant, la fréquence et l'importance de ces anomalies étaient plus marquées chez les individus appartenant au groupe CD4<320/mm3.

Les concentrations urinaires de néoptérine, plasmatiques de sTNF-R75 et de b 2 microglobuline étaient nettement plus élevées dans ce groupe, et ce de façon très significative.

Les triglycérides étaient corrélés faiblement (p=0,01) uniquement aux concentrations de sTNF-R75, mais cette corrélation n'était pas retrouvée chez les individus dont le taux de CD4 était supérieur à la moyenne. On retrouvait cette corrélation chez les patients symptomatiques (p=0,02).

Ceci traduit et confirme les observations de la littérature qui soulignent l'hypertriglycéridémie comme un phénomène survenant le plus souvent au stade sida.

D'autres cytokines, comme l'interféron alpha, ont été corrélées par d'autres équipes aux concentrations de triglycérides (3). Grunfeld et coll. ont montré en effet que l'hypertriglycéridémie survenait surtout à cause d'une augmentation de la lipogenèse hépatique de novo (7), elle même bien corrélée aux taux d'INF-a .

L'interféron g ne semble pas stimuler cette synthèse hépatique lipidique, ce qui explique l'absence de corrélation des concentrations urinaires de neoptérine avec les niveaux de triglycéride.

Concernant les taux de C-HDL, il a été décrit que les concentrations de cholestérol HDL ne différaient pas entre individus séropositifs asymptomatiques et patients atteints de sida (3).

L'étude de Zangerle montre également des concentrations basses de C-LDL et C-HDL présentes à tous les stades de l'infection VIH. Cependant, ces concentrations sont nettement plus basses dans le groupe de patients à CD4<320/mm3; et ceci surtout pour le cholestérol HDL.

Chez les patients symptomatiques, les taux de HDLC étaient plus bas que pour les individus asymptomatiques (p=0,0003), pouvant être considérés comme marqueurs d'évolution de la maladie VIH. En revanche, la différence entre les baisses de C-LDL dans ces deux groupes de patients n'était pas significative.

Les taux de sTNF-R75 étaient corrélés à tous les stades de l'infection VIH au cholestérol HDL, ceux de néoptérine et de b 2 microglobuline l'étaient à un moindre degré, et seulement aux stades avancés de l'infection.

Les mécanismes impliqués dans l'augmentation du sTNF-R75 influencent également les taux plasmatiques de cholestérol. Mais ceux-ci restent néanmoins à définir. TNF-a et INF-g pourraient agir en synergie (8, 9). Il a été montré que leur administration pouvait entraîner une baisse du C-HDL. Il est donc probable que les cytokines sont inpliquées plus directement que l'infection VIH elle-même dans les anomalies du métabolisme lipidique.

L'essentiel des critiques à opposer à cette étude repose sur deux points importants : les méthodes utilisées d'une part, la population étudiée d'autre part.

Tout d'abord, concernant les méthodes, il est regrettable qu'étudiant des paramètres aussi précis que des concentrations plasmatiques de sTNF-R75 ou urinaires de néoptérine, le métabolisme lipidique ne soit pas étudié dans des conditions strictes de jeûne, soit 12 heures après un repas.

En effet, tous les individus explorés ont été prélevés entre 11h du matin et 3h de l'après-midi après un petit déjeuner non standardisé (tasse de thé sucré ou jus de fruit avec toasts beurrés et/ou tartines avec de la confiture !). Dans ces conditions de prélèvement, certaines hypertriglycéridémies pourraient être facilement expliquées.

D'autre part, la population étudiée est hétérogène dans la mesure où les patients porteurs d'une dyslipidémie antérieure à l'infection VIH n'ont pas été déterminés. De plus, la population étudiée comprend des toxicomanes IV chez lesquels ont été définies des concentrations de triglycérides plus élevées en moyenne (10).

Cependant, ce sous-groupe a été étudié indépendamment et aucune différence en termes de niveaux lipidiques n'a été retrouvée entre toxicomanes et non toxicomanes.

Malgré ces critiques, les conclusions de Zangerle et coll. sont intéressantes : l'hypertriglycéridémie est davantage décrite au stade sida, et contraste avec la diminution des concentrations de cholestérol (notamment du C-HDL) à la fois présente chez les patients au stade sida, mais également chez les patients asymptomatiques. La baisse du cholestérol-HDL serait considérée comme marqueur de l'évolution de la maladie.

Cette dissociation entre triglycérides et cholestérol amène à penser que des modifications du métabolisme du cholestérol précéderaient l'élévation des triglycérides durant l'infection VIH.

L'article est en accord avec les travaux de la littérature pour conclure sur l'importance des cytokines dans les perturbations du métabolisme lipidique chez les patients VIH+. Jusqu'à ce jour, il n'a cependant pas été mis en évidence de parallélisme entre dénutrition consécutive à la maladie VIH, hypertriglycéridémie et cytokines.

Ces anomalies du métabolisme lipidique pourraient elles-même engendrer des modifications du système immunitaire humoral et cellulaire au cours de l'infection VIH. - Isabelle Durack



1 - Nilson EI., Nilson E.P.
«Changes in plasma lipoproteins in acute malaria»
J Intern Med, 1990, 227, 151-5
2 - Friedland M.L., Herbert P.N.
«Lipoprotéin abnormalities associated with a viral syndrome»
J Am Med Asoc, 1982, 248, 82
3 - Grunfeld C., Pang M., Doerrler et al.
«Lipids, lipoprotein, triglycérides clearence and cytokines in human immunodeficiency syndrome»
J Clin Endocrinol Metab, 1992, 74, 1045-1052
4 - Grunfeld C., Kotler O.P., Shigenaga J.C.
«Circulating interferon alpha levels and hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome»
Am J Med, 1991, 90, 154-162
5 - Lähdevita J., Maury CPJ, Teppi A., Repo M.
«Elevated levels of circulating cachectin / tumor necrosis factor in patients with acquired immunodeficiency syndrome»
Am J Med, 1988, 85, 289-291
6 - Mildvan D., Machado S.O., Wilets I., Grossberg S.E.
«Endogenous interferon on triglyceride concentrations to assess response to Zidowrine in Aids advanced Aids related complex»
Lancet, 1992, 339, 453-456
7 - Hellerstein M.K., Grunfeld C., Wu K. et al.
«Increased de novo hepatic lipogenesis in human immunodeficiency virus infection»
J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76, 559-565.
8 - Lantz M., Maliks S., Slevin M.L., Olsson I.
«Impression of TNF causes an increase in circulating TNF-binding protein in humans»
Cytokine, 1990, 2, 402-6
9 - Pandika R., Poesik E., Aggarwal B.B.
«Interferon gamma induces cell surface expression for both types of TNF receptors»
Febs Lett, 1992, 312, 87-90
10 - Maccari S., Basci C., Zanoni P., Plancher A.C.
«Plasma cholesterol and triglycerides in heroin addicts»
Drug Alcohol Depend, 1991, 29, 183-7